Głodne chomiki węszą dobrą zmianę

Według ostatnich szacunków, zaburzenia węchu dotykają od ok. 50 do 75 proc. osób zarażonych koronawirusem. To oznacza, że z tego powodu w ciągu ostatnich dwóch lat cierpiały miliony ludzi na świecie. Dysfunkcja układu węchowego, anosmia, jest zwykle przejściowa, ale pełne wyzdrowienie może trwać miesiące. Zakłóca ona radość z posiłków i wykrywanie zapachów, na przykład woni zepsutego jedzenia czy dymu, które mogą sygnalizować niebezpieczeństwo.

Badanie opublikowane 1 lutego w „Cell” proponuje szczegółowe biologiczne wyjaśnienie utraty zmysłu węchu związanej z COVID. Infekcja SARS-CoV-2 powoduje poważny stan zapalny w komórkach strukturalnych układu węchowego, tym samym zaburzając funkcję komórek nerwowych i inne procesy związane ze zmysłem powonienia zachodzące w jamie nosowej. Ta zależność może wyjaśnić biologiczne mechanizmy stojące za długim COVID (długo utrzymującymi się powikłaniami po zakażeniu SARS-CoV-2 – przyp. pulsara) – sugerują naukowcy w drugim badaniu, które zostało opublikowane 20 stycznia.

Aby dowiedzieć się więcej na temat związków między anosmią i długim COVID, „Scientific American” rozmawiał z wirusologiem Benjaminem tenOeverem, dyrektorem NYU Langone Virology Institute i pracownikiem wydziału New York University’s Grossman School of Medicine. Należy on do zespołu, który przeprowadził badanie dotyczące anosmii i jest autorem-mentorem badania dotyczącego długiego COVID.

Robin Lloyd: – W jaki sposób studiowałeś anosmię i inne węchowe skutki infekcji SARS-CoV-2?

Benjamin tenOever: – Jak dotąd nie zaobserwowano w objawach COVID-19 u ludzi żadnego mechanizmu biologicznego, którego nie moglibyśmy odtworzyć u chomików. Przebadaliśmy więc trzy grupy tych zwierząt – zakażoną SARS-CoV-2, taką, która otrzymała substancję kontrolną jako infekcję pozorną oraz grupę zakażoną grypą, by mieć punkt odniesienia w postaci typowej odpowiedzi immunologicznej organizmu na pojawienie się w nim zwyczajnego wirusa układu oddechowego. Następnie przeprowadziliśmy testy behawioralne. W jednym nie karmiliśmy chomików przez ok. 10 godzin, a później ukrywaliśmy pod ściółką płatki kakaowe – które uwielbiają – i sprawdzaliśmy, ile czasu zajmuje im ich wyszukanie i zjedzenie.

Chomiki z grupy kontrolnej i te z grypą znajdowały jedzenie – od zerowego do 14 dnia po zakażeniu – w ciągu kilku sekund. Zwierzęta z SARS-CoV-2 pierwszego i drugiego dnia w ogóle ich nie zauważały. Było więc jasne, że straciły węch. 15 dnia zaś – podobnie jak osobniki z pozostałych grup – znów były bardzo szczęśliwe i skupione na znajdowaniu płatków i ich jedzeniu.

Powtórzyliśmy ten eksperyment, ale tym razem zastosowaliśmy odczytywanie genomu pojedynczych komórek, czyli ich sekwencjonowanie, pozwalające dostrzec nie tylko wszystkie komórki tworzące system węchowy, lecz także zobaczyć, dokąd zmierza wirus i ocenić konsekwencje tej infekcji.

Czego zespół dowiedział się o szczegółach mechanizmu, który leży u podstaw anosmii?

Dane pokazują, że wirus ogranicza się w tkance węchowej w jamie nosowej do jednego typu komórek, zwanych sustentakularnymi lub SUS. Pełnią one ważną rolę strukturalną – powodują, że ​​powiązane komórki, zwane węchowymi neuronami czuciowymi, są w tkance zorganizowane w taki sposób, że możemy wyczuwać zapachy. Po zakażeniu SARS-CoV-2 chomiki straciły w ciągu dwóch dni ponad połowę wszystkich swoich komórek SUS. Tak więc struktura układu węchowego została całkowicie zniszczona, a obumarłe komórki SUS stały się materiałem wywołującym stan zapalny.

Trzeciego dnia zaczęły działać komórki odpornościowe – mikrogleje i makrofagi. Oczyściły układ węchowy, pochłaniając materiał powstały na skutek infekcji (wirusy, uszkodzone i obumarłe komórki, wydzielane przez nie toksyny – przyp. pulsara).

Co takiego się dzieje dalej, że tracimy zmysł powonienia?

Węchowe neurony czuciowe, które wykrywają zapachy, zazwyczaj przeznaczają 80 procent swojej przepustowości transkrypcyjnej (zdolności kopiowania genów) na przetwarzanie zapachów i wytwarzanie różnych związanych z nimi z nimi receptorów. Bombardowane informacjami o stanie zapalnym, które wymagają, powiedzmy, 50 proc. ich przepustowości transkrypcyjnej, są zmuszone do odwrócenia uwagi od węchu. A to skutkuje dramatycznym spadkiem produkcji składników niezbędnych dla funkcjonowania zmysłu powonienia, a więc do anosmii. One nie umierają. Są po prostu zajęte robieniem czegoś innego. A maszyneria węchowa nie jest w stanie pojąć tak złożonego procesu. I tak, przez krótki czas – ok. trzech do pięciu dni po zakażeniu SARS-CoV-2 – wiele osób traci węch. Ale komórki dozorcy likwidują część materiału zapalnego, a komórki progenitorowe uzupełniają populację SUS. I w większości przypadków węch wraca.

Jak to badanie anosmii ma się do przyczyny długiego COVID sugerowanej w twoim drugim nowym badaniu?

Tu idziemy o krok dalej: „Tak, całe to zapalenie układu węchowego może utrzymywać się przez długi czas. A im dłużej trwa, tym dłużej na nie reagujesz”. Istnieje wiele powodów, dla których stan zapalny może u niektórych osób trwać nieco dłużej. Odkryliśmy też, że reakcja zapalna w układzie węchowym może przedostać się do mózgu.

Zsekwencjonowaliśmy komórki wszystkich narządów chomików zakażonych SARS-CoV-2 w pierwszym tygodniu infekcji, kiedy wirus aktywnie się replikuje, a także w kolejnych tygodniach i miesiącach. Przeprowadziliśmy również ten sam rodzaj analizy w poszczególnych częściach mózgu, w tym w korze przedczołowej, prążkowiu, wzgórzu, móżdżku, zwoju trójdzielnym i opuszkach węchowych. Analizy te wykazały, że całe ciało wykazuje oznaki stanu zapalnego przez długi czas po usunięciu wirusa.

Reakcja zapalna w narządach z czasem się zmniejsza, ale zmiany transkrypcyjne w opuszkach węchowych, prążkowiu, wzgórzu i móżdżku utrzymują się znacznie dłużej. Co więcej, sygnatury transkrypcyjne wykazują utratę wielu aktywności metabolicznych. Zmiany te przerażająco przypominają niektóre sygnatury związane z chorobą Alzheimera, Parkinsona, ALS (stwardnieniem zanikowym bocznym) i innymi chorobami neurodegeneracyjnymi. A u chomików możemy je połączyć z bardzo słabymi wynikami testów behawioralnych.

Jakie wnioski z tych wyników mogą być przydatne w leczeniu długiego COVID?

Zanim pacjent z COVID znajdzie się w szpitalu, problemem zwykle nie jest już replikacja wirusa, a to, że ciało nadmiernie reaguje na cały ten obecny w nim materiał zapalny. Leczy się więc sterydami, aby przywrócić organizm do stanu wyjściowego. Wydaje się, że to samo powinno sprawdzać się w mózgu u osób z długim COVID, ale najpierw należy przeprowadzić testy na zwierzętach, aby poznać dawkowanie, czas podawania i skuteczność różnych sterydów.

Gdyby się okazało, że koronawirus zainfekował neurony i że długi COVID jest w rzeczywistości produktem ubocznym infekcji gdzieś w mózgu, ostatnią rzeczą, jaką powinno się zrobić byłoby podanie pacjentom sterydów. To bowiem osłabiłoby obronę immunologiczną w mózgu i pozwoliłoby wirusowi rozpocząć w nim od nowa replikację, czego oczywiście nie chcemy. Jeśli poda się sterydy komuś, kto ma SARS-CoV-2, zanim usunie się wirusa, źle to się skończy.

Ale jeśli podamy chomikom sterydy, które przekraczają barierę krew-mózg, a one faktycznie zlikwidują stan zapalny, to będzie sugerowało, że metoda okaże się skuteczna również u ludzi. Oczywiście przed testami na ludziach musimy przeprowadzić więcej testów na chomikach. Mamy już kolonię zwierząt z długim COVID i wkrótce zaczniemy testować sterydy i leki przeciwdepresyjne, aby określić możliwe podejścia terapeutyczne.