Technologia mRNA startuje na dłuższym dystansie

Wbrew powszechnej opinii, pomysł medycznego wykorzystania cząsteczek mRNA nie jest nowy. Już w połowie lat 70. ubiegłego wieku wprowadzano je do komórek – z sukcesem – w celu wymuszenia produkcji pożądanego białka. W jednej z takich prac, której wyniki opisano w 1978 r. na łamach „Nature”, w mysich limfocytach ulokowano mRNA kodujące króliczą wersję globiny. Z początkiem lat 90. pojawiły się pierwsze kandydatki na opracowaną w oparciu o tę technologię szczepionkę, m.in. przeciw grypie. Podawane zwierzętom, prowadziły do wytworzenia swoistej odpowiedzi humoralnej i komórkowej.

Problem polegał na tym, że nośnik, w którym pierwotnie umieszczano cząsteczki mRNA, był zbyt toksyczny. A gdy próbowano je podawać bez niego, w tzw. „nagiej” formie, było wysoce podatne na rozpad, w zbyt ograniczony sposób docierało do docelowych komórek, a układ odpornościowy szybko je rozpoznawał i niszczył. Wysiłkiem różnych grup badawczych udało się te wyzwania pokonać krok po kroku dzięki modyfikacjom różnych elementów cząsteczek mRNA i opracowaniu bezpieczniejszych nośników. Autoryzowane pod koniec 2020 r. szczepionki mRNA przeciw COVID-19 to rezultat ponad 40-letniego wysiłku naukowego.

Zaleta 1.: obojętność

Dysponując sprawną linią produkcyjną i wiedzą o biologii patogenu, zaprojektowanie kandydatki odbywa się w zasadzie „od ręki”. W przeciwieństwie do klasycznych rozwiązań nie ma potrzeby stałej pracy z patogenem i utrzymywania go w hodowli. Nie trzeba też dodawać adiuwantów, czyli substancji chemicznych, które wzmacniają odpowiedź układu immunologicznego na szczepienie. Nośnikiem dla cząsteczek mRNA w szczepionce są nanolipidowe cząstki, które – w przeciwieństwie do adenowirusów w szczepionkach wektorowych – są obojętne dla układu odpornościowego. Po pierwsze, nie powodują silnych reakcji ze strony wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, a po drugie, organizm nie wytwarza przeciwko nim przeciwciał.

Cząsteczkę mRNA można zaprojektować tak, by kodowała najbardziej immunogenną wersję antygenu, wobec którego może zostać wytworzona odporność. To właśnie dzięki temu szczepionki mRNA przeciw COVID-19 zachowały skuteczność pomimo ewolucji SARS-CoV-2, czego nie można powiedzieć o preparatach inaktywowanych opracowanych przez chińskie firmy farmaceutyczne.

Zaleta 2.: tolerancja

Wszystko wskazuje na to, że kolejnym naturalnym krokiem ekspansji platformy mRNA będzie rynek szczepionek przeciw grypie. To zrozumiałe – jest on bardzo intratny: według prognoz do końca dekady ma być wart aż ok. 10 mld dol. Do badań klinicznych weszły już cztery kandydatki mRNA. Wstępne wyniki wskazują, że dla osób dorosłych w różnym wieku są immunogenne i bezpieczne. Jednym z najbardziej zaawansowanych projektów jest mRNA-1010, czyli czterowalentna kandydatka na szczepionkę opracowana przez amerykańską Modernę. Podana jednorazowo, w najniższej badanej dawce – 50 mikrogramów, prowadziła do produkcji wysokiego miana przeciwciał przeciwko wszystkim czterem wersjom hemaglutyniny (glikoproteiny znajdującej się na powierzchni wirusów grypy). Z kolei zastosowanie wyższych dawek mRNA-1010 – rzędu 200 mikrogramów – nie przekładało się na istotnie silniejsze pobudzenie układu odporności, w każdym razie w zakresie produkcji przeciwciał.

Im mniejsza dawka tym niższa cena wyprodukowania preparatu, ale też mniejsze ryzyko wystąpienia skutków ubocznych jego podania. Z poczynionych dotychczas obserwacji wynika, iż mRNA-1010 jest dobrze tolerowana. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych, oprócz bólu ramienia, należało zmęczenie, bole stawów, mięśni i głowy. Podobnie jak w przypadku szczepionek mRNA przeciw COVID-19, częściej stwierdzano je u osób młodych, co być może wiąże się z większą reaktywnością ich układu odporności. W 2022 r. przeprowadzona zostanie faza druga badań klinicznych, ale trwają już przygotowania do fazy trzeciej. Wstępne plany przewidują, że w przypadku pozytywnych rezultatów, Moderna byłaby w stanie starać się o autoryzację łączonej szczepionki mRNA przeciw grypie i COVID-19 już w 2023 r. Ścigać się z nią będą propozycje opracowane przez Translate Bio/Sanofi, BioNTech/Pfizer oraz CureVac/GSK. Pierwsze badanie kliniczne tej ostatniej, o kodowej nazwie CVSQIV, rozpoczęło się w lutym w Panamie – uczestnicy otrzymywać będą dawki w zakresie od 3 do 28 mikrogramów mRNA.

Zaleta 3.: konkurencyjność

O ile w przypadku COVID-19 technologia mRNA eksplorowała zupełnie dziewiczy teren, tak rynek grypowy jest już od lat zajęty. Pierwszą szczepionkę przeciw tej chorobie dopuszczono do użytku w 1945 r. W samych Stanach Zjednoczonych dostępne jest corocznie dziewięć preparatów czterech producentów. Są to zarówno szczepionki atenuowane (oparte na żywych, ale osłabionych wirusach grypy), jak i inaktywowane (oparte na wirusach zabitych), a także preparaty wykorzystujące rekombinowane białka. Jak pośród tej konkurencji odnajdzie się platforma mRNA?

Szczepionkę mRNA przeciw grypie można tak zaprojektować, by po jej podaniu komórki ludzkie produkowały hemaglutyninę w wierny sposób odpowiadającą poszczególnym typom i podtypom wirusów grypy. W przypadku produkcji wielu klasycznych szczepionek trzeba najpierw wyhodować wirusy grypy w liniach komórkowych bądź na zarodkach kurzych zagnieżdżonych w jajach. W rezultacie dochodzi do powstawania mutacji, które modyfikują hemaglutyninę względem pierwowzoru występującego w naturze. A to ma negatywny wpływ na skuteczność szczepień. mRNA pozwala całkowicie pokonać ten problem.

Można by jednak wskazać, że wierną wersję antygenu uzyskuje się produkując szczepionki białkowe. To prawda, jednak również względem nich platforma mRNA może być konkurencyjna. Ponieważ wytworzenie szczepionki białkowej jest pracochłonne, wyboru odpowiedniego antygenu trzeba dokonać już w lutym, czyli na długo przed kolejnym sezonem grypowym. Z kolei dysponując w przyszłości sprawną linią produkcyjną do szczepionek mRNA przeciw grypie, można będzie selekcji dokonywać w maju, na podstawie bardziej aktualnych danych epidemiologicznych dotyczących szczepów wirusów krążących w różnych populacjach. W efekcie zwiększy się prawdopodobieństwo lepszego dopasowania preparatu do potrzeb zbliżającego się sezonu grypowego, a to powinno przełożyć się na wyższą skuteczność szczepionek mRNA względem rozwiązań obecnie stosowanych. Bez dwóch zdań jest pod tym względem dużo do poprawy, bo obecnie stosowanie szczepionki przeciw grypie cechują się w najlepszym wypadku 40-60 proc. poziomem ochrony przed infekcją.

Co więcej, szczepionki mRNA przeciw grypie mogą, a wręcz powinny być multiwalentne, by po ich podaniu uzyskiwać ochronę przeciw różnym szczepom wirusa grypy. Oznacza to zaprojektowanie cząsteczek mRNA kodujących nie tylko różne wersje hemaglutyniny, lecz potencjalnie także również inne białka wirusa, np. nukleoproteiny, neuraminidazy i białka M2 macierzy. Niektóre z kandydatek, znajdujące się na wczesnym etapie prac, zawierają kilkanaście mRNA kodujących całą gamę antygenów różnych szczepów wirusów grypy. Oczywiście, potrzeba dalszych badań, by sprawdzić czy takie rozwiązanie przełoży się na szerszy zakres ochrony, zwiększy poziom skuteczności i szczepionek, a może również przyczyni się do możliwości podawania ich rzadziej niż raz na rok.

Zaleta 4.: uniwersalność

Już przed pandemią COVID-19 rozpoczęły się badania nad szczepionką mRNA przeciw grypie, która byłaby uniwersalna, czyli zapewniałaby ochronę przed wieloma różnymi szczepami tego wirusa. Jak można się domyślić, otrzymanie takiej szczepionki nie jest łatwe z uwagi na bardzo wysokie (wyższe niż np. u SARS-CoV-2) tempo mutowania wirusów grypy. Najważniejszym elementem, przeciw któremu tworzy się odpowiedź immunologiczna jest znajdująca się na powierzchni wirusa hemaglutynina. Komórki układu odporności najlepiej widzą zaś szczyt tej glikoproteiny, zwany głową, który najbardziej mutuje. Istotnie bardziej zakonserwowaną częścią hemaglutyniny jest tzw. łodyga. Koncepcja uniwersalnej szczepionki skupia się m.in. właśnie na wytworzeniu swoistej odpowiedzi immunologicznej wobec tego regionu. Najważniejsza propozycja tego typu, opracowana z wykorzystaniem platformy mRNA, zaproponowana została przez amerykańskie Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych i znajduje się obecnie w przedklinicznej fazie badań.

Ale niedawno na łamach „Nature” opisano specyficzne przeciwciała, które mają zdolność wiązania tylko tego fragmentu łodygi hemaglutyniny, która kotwiczy w błonie wirusa grypy. Miały one zdolność rozpoznawania różnych wariantów H1 wirusa grypy, jak również pandemicznych szczepów H2 i H5. Jeżeli powstałaby szczepionka pobudzająca układ odporności do produkcji ich wysokich stężeń, to możliwe, że jej podanie prowadziłoby do uniwersalnej ochrony. I właśnie technologia mRNA byłaby najbardziej odpowiednia, do jej stworzenia.

Oprócz szczepionek przeciw grypie, na różnych etapach są kandydatki na szczepionkę mRNA m.in. przeciw wirusowi cytomegalii, Eboli, Epsteina-Barr, HCV, HIV, HPV, Nipah i Zika. Potencjał, jaki drzemie w tej technologii jest ogromny. Być może nawet miarę Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny. Potrzeba jednak dużo cierpliwości, by przekonać się czy mRNA dokona prawdziwej rewolucji w świecie profilaktyki chorób zakaźnych.