Produkcja leków na życzenie

DARPA, amerykańska Agencja Zaawansowanych Projektów Badawczych w Obszarze Obronności, znana m.in. ze stworzenia podwalin pod wszechobecny dziś internet, od jakiegoś czasu realizuje program badawczy „Make-It” (ang. „Zrób to”). Jest to projekt interdyscyplinarny, którego nadrzędnym celem jest stworzenie systemu szybkiej i efektywnej syntezy związków chemicznych, głównie o zastosowaniach farmaceutycznych. Oczywiście mamy niewielkie szanse, aby poznać wszystkie szczegóły, bo objęte są one tajemnicą. Ponieważ jednak DARPA zaprosiła do współpracy znaczące ośrodki akademickie (w tym MIT) oraz firmy prywatne, możemy przynajmniej w zarysie dowiedzieć się, o co chodzi. Już od dawna wiadomo, że wiele projektów, które pierwotnie miały wyłącznie zastosowanie wojskowe, w końcu trafia też w świat. Tak było choćby ze wspomnianym już internetem. Bardzo prawdopodobne, że tak będzie też w tym przypadku.

Do niedawna fabryki produkujące leki były skalowane w górę. Projektowano coraz większe instalacje pozwalające na osiąganie znacznie większej wydajności. Ma to oczywiście uzasadnienie ekonomiczne, ponieważ zdecydowanie zmniejsza koszty jednostkowe produkcji. Większość firm farmaceutycznych korzysta też z zewnętrznych dostawców niektórych surowców, głównie produkowanych w krajach azjatyckich (Chiny, Indie). Dlatego czasami pojawiają się poważne problemy, gdy np. z powodu błędów technologicznych duża partia jakiegoś specyfiku nie zostaje dopuszczona do obrotu, co powoduje przerwanie łańcucha dostaw.

Od jakiegoś czasu poszukiwane są inne rozwiązania problemu syntezy istotnych specyfików medycznych. Wynika to bezpośrednio z potrzeby chwili. Jeśli wyobrazimy sobie np. wojsko przebywające na misji w jakimś odległym miejscu globu, możemy sobie zdać sprawę, że pojawi się zapotrzebowanie na rozmaite leki. To samo dotyczy lekarzy pracujących w krajach Trzeciego Świata. Produkty lecznicze można oczywiście dostarczyć z dużych fabryk w konkretne miejsce, ale to rodzi dodatkowe problemy logistyczne i niebagatelne koszty. Poza tym warunki panujące na miejscu mogą być skrajnie niekorzystne do przechowywania dowiezionych specyfików. Personel medyczny już od dawna marzył o posiadaniu prostego w obsłudze sprzętu, który pozwoliłby na produkcję przynajmniej najważniejszych specyfików zwyczajnie na miejscu. Jeszcze niedawno o czymś takim można było przeczytać tylko w literaturze SF.

Kuchnia zamiast fabryki

Wygląda na to, że na horyzoncie powoli rysuje się niesamowicie ciekawe rozwiązanie. Chemicy, farmaceuci oraz inżynierowie opracowali właśnie miniaturowe fabryki leków. Założenie było dość proste: przeskalować istniejące instalacje produkcyjne tak, aby zyskały rozmiary lodówki. Na szczęście dzisiejsza technologia pozwala już na takie działanie. W dużych fabrykach stosuje się tzw. przetwarzanie wsadowe, czyli ładuje do instalacji określone, zwykle duże porcje substratów i przetwarza w pożądany produkt, natomiast w projektowanych urządzeniach stosuje się przede wszystkim metodę ciągłego przepływu (continuous flow).

Wyzwanie zostało podjęte przez multidyscyplinarny zespół na czele z inżynierami i technologami z MIT. Zaprojektowali oni uniwersalny system modułowy, pozwalający na syntezę leków na miejscu. Inspiracją były laboratoryjne systemy przepływowe, które wspomagają syntezę związków chemicznych na niewielką skalę. Zaprezentowany niedawno działający eksperymentalny syntetyzer umożliwia produkcję czterech konkretnych substancji leczących: leku antyhistaminowego, lokalnego anestetyku, preparatu uspokajającego oraz przeciwdepresyjnego. Wybór akurat tych związków miał na celu pokazanie, że system pozwala na syntezę substancji, które otrzymuje się w przemyśle bardzo różnymi drogami reakcji w czterech instalacjach.

Nasuwa się tutaj pewna analogia do życia codziennego, a konkretnie do kuchni. Mamy tam zestaw garnków, szybkowar, kuchenkę, lodówkę. Posiadając to wszystko, możemy przygotować setki rozmaitych potraw. W tej lokalnej syntezie farmaceutycznej jest bardzo podobnie. Niezbędne są odpowiednie reaktory, które można ogrzewać albo chłodzić, pompy do przemieszczania roztworów, separatory, krystalizatory. System MIT skonstruowano tak, aby bez ingerencji we wnętrze można było przeprowadzać bardzo różne reakcje. Oczywiście nie zawsze wykorzystywane są wszystkie moduły. Czasami wystarczają dwa reaktory (gdy otrzymujemy lidokainę), w innym przypadku niezbędne są cztery (przy fluoksetynie, sprzedawanej kiedyś jako prozac). Co więcej, wszystkie moduły są połączone w taki sposób, że bez problemu można zaprojektować dziesiątki ścieżek syntezy. Wystarczy tylko przeprogramować moduł elektroniczny sterujący wszystkimi procesami, aby zmienić bieg odczynników, temperaturę reaktorów, ciśnienie i oczywiście czas reakcji. Istotną kwestią jest też to, że system można rozbudować o kolejne segmenty, zwiększając różnorodność uzyskiwanych produktów.

Najważniejsze jest to, co w środku

Trzeba pamiętać, że urządzenie produkuje leki, a więc – podobnie jak w fabrykach farmaceutycznych – niezbędna jest sterylna czystość. Ponieważ tych samych reaktorów, pomp czy krystalizatorów używa się do różnych syntez, konieczne stają się doskonale zaprojektowane procedury czyszczenia instalacji. Tu też nie ma ingerencji człowieka, wszystko odbywa się automatycznie. Dość zaskakujące jest to, że proces płukania i czyszczenia urządzenia trwa zaledwie 15 minut. W instalacjach przemysłowych takie procedury trwają wiele godzin, a czasami nawet dni. Kontrola jakości produktu także odbywa się automatycznie, a otrzymywane leki nawet w najdrobniejszym szczególe nie różnią się od wytwarzanych w dużych fabrykach. To zresztą jest podstawowym warunkiem, aby urządzenia te zostały dopuszczone oficjalnie do użytku przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA).

Zaprezentowany w miesięczniku „Science” system produkuje cztery leki, ale trwają prace nad tym, aby po pewnych modyfikacjach dało się wytwarzać ich co najmniej kilkadziesiąt. Urządzenie ma całkiem niezłą wydajność – może przeprowadzić syntezę od kilkuset do kilku tysięcy dawek każdego z nich. W przypadku chlorowodorku lidokainy cykl produkcyjny trwa ok. 12 godz., natomiast fluoksetyna wymaga niemal 48 godz. W większości przypadków najwięcej czasu pochłania proces, który trudno przyspieszyć, a mianowicie krystalizacja produktu. Jeśli gotowy lek przyjmuje się w postaci tabletek, za ich produkcję odpowiada niewielka drukarka 3D. Wszystkie etapy zostały zoptymalizowane w taki sposób, aby wydajność poszczególnych reakcji była jak największa.

Co ważne, gdy taka maszyna zostanie dostarczona na miejsce, wystarczy ją podłączyć do źródła prądu oraz wody. Urządzenie jest w zasadzie bezobsługowe (system plug & play) – ot, wystarczy nacisnąć odpowiednie guziki jak w automacie do kawy i trochę poczekać – bez konieczności angażowania na miejscu lekarzy, farmaceutów, inżynierów chemicznych czy chemików syntetyków.

Wizje przyszłości

Twórcy programu nie poprzestają jednak na tym etapie, chociaż w zasadzie jest to już niebywałe osiągnięcie. Ich wizja jest znacznie szersza. W aptekach mamy leki o określonych dawkach, podczas gdy w wielu przypadkach pacjent może potrzebować dawki zindywidualizowanej albo leku nieco zmodyfikowanego. Kolejna wersja syntetyzera, nad którą już trwają prace, pozwoli i na to. Inne grupy pracują z kolei nad podobnym urządzeniem, które dałoby się wykorzystać w pracach badawczo-rozwojowych nad zupełnie nowymi lekami. Jeśli jest opracowana dobra metoda wydajnej syntezy, modyfikacja jednego czy więcej składników pozwoli na wyprodukowanie serii leków, których struktura będzie się różnić np. tylko jednym podstawnikiem (atom lub ich grupa w miejscu atomu wodoru). Będzie to wygodne w przypadku prowadzenia badań nad ich działaniem, zarówno in vitro, jak też już klinicznych.

Wiadomo też, że urządzenie skonstruowane przez specjalistów z MIT stało się inspiracją do rozpoczęcia zupełnie nowego projektu badawczego. We współpracy z naukowcami zajmującymi się uczeniem maszynowym stworzono konsorcjum mające stworzyć system, który pozwoli na zastosowanie metod uczenia maszynowego do projektowania oraz optymalizacji procesów syntezy zupełnie nowych leków. Pierwsze sympozjum dotyczące tej tematyki odbyło się w 2018 r. i pozwoliło na opracowanie planu badawczego komputerowo wspomaganego planowania syntezy farmaceutyków. Połączenie dużych baz chemicznych z danymi dotyczącymi dróg syntezy z systemami uczenia maszynowego wspomagane syntetyzerem leków znaczne skróci proces badawczy w tej dziedzinie. Jeśli program wypali, uzyskamy dostęp do całej gamy nowych bezpieczniejszych i silniejszych leków na rozmaite choroby.

Na razie niewiele wiadomo o szczegółach tych wszystkich nowych prac – w tym przypadku jest to zrozumiałe, ponieważ DARPA to agencja stricte wojskowa, a więc wiele jej działań obejmuje ścisła tajemnica. Prawdopodobnie jednak jest tylko kwestią czasu, aby jakieś informacje o tych nowych maszynach pojawiły się w przestrzeni publicznej.

dr n. chem. Mirosław Dworniczak