Z czym na raka?

Choć każda choroba nowotworowa utożsamiana jest z rakiem, a więc wciąż jeszcze kojarzy się z wyrokiem śmierci, nie jest to pogląd prawdziwy. I to z dwóch powodów! Po pierwsze, nowotwór nie zawsze bywa złośliwy. Wiele z nich rozwija się miejscowo, nie dając przerzutów, a zatem – jeśli wykryte zostaną szybko – mogą być w pełni wyleczalne. Po drugie, choć pojęcia rak i nowotwór są używane zamiennie, rak jest tylko jednym z wielu rozmaitych typów nowotworów, wywodzącym się wyłącznie z rozrostu komórek tkanki nabłonkowej. Czym innym są więc białaczki (błędnie nazywane zwyczajowo rakiem krwi), czym innym glejaki (choć przylgnęło do nich określenie „rak mózgu”), a jeszcze czym innym mięsaki.

Już w czasach starożytnych intuicyjnie wiedziano, jak rozprawić się z wyrastającymi z ciała guzami, choć nie potrafiono rzecz jasna ich odróżniać. Można było takie zgrubienie tkanki po prostu wyciąć albo wypalić. Problem polegał na tym, że zanim nowotwór wypełzał z ukrytej pod skórą tkanki na światło dzienne (zupełnie jak rak spod powierzchni wody), upływało sporo lat, więc medycy posługujący się jedynie własnym wzrokiem i dotykiem niewiele mogli chorym pomóc. Widzieli tylko to, co zobaczyć mogli: rozdęte promieniście żyły rozchodzące się z guzów piersi, raki odbytu i dróg rodnych, które musiały nabrać olbrzymich rozmiarów, by wydostać się z naturalnych otworów ciała. Rosły powoli we wszystkich kierunkach niczym odnóża kraba rozchodzące się z jego twardego korpusu – to skojarzenie Hipokratesa sprzed ok. 2400 lat zapoczątkowało utożsamianie tajemniczej choroby z każdym nowotworem, co odbiega mocno od współczesnej terminologii.

Ona zresztą wciąż ewoluuje. I podąża za ostatnim przewrotem w onkologii, który polega na odejściu od jeszcze niedawnych dość prymitywnych podziałów guzów nowotworowych opartych na kryteriach lokalizacji i stopnia zaawansowania. Kiedyś one najbardziej liczyły się przy planowaniu leczenia tzw. guzów litych, zajmujących piersi, jelita lub płuca (w odróżnieniu od białaczek, w których komórki nowotworowe krążą w całym krwiobiegu). Traktowano każdy z tych organów zaatakowanych przez raka jak zamkniętą całość, z której co prawda drogą naczyń krwionośnych lub limfatycznych mogą wydostać się przerzuty, ale lokalizacja źródła choroby determinowała rodzaj kuracji.

Dzięki opracowaniu metod identyfikacji na komórkach nowotworowych określonych receptorów białkowych (tzw. profilowania genomowego) to te właśnie białka decydują coraz częściej o wyborze konkretnego leku onkologicznego lub nawet metody terapii. Ale receptorowe białko umiejscowione na nowotworze, np. w jelicie grubym, może być tym samym, które inny chory ma w płucu lub nerce. Chociaż choroba zaatakowała tak różne narządy, korzyść przyniesie ten sam preparat, gdyż zadziała on na identyczną mutację w genomie.

Skalpelem, chemią, promieniami

Zanim w onkologii doszła do głosu genetyka, która wymusiła indywidualizację leczenia, z niekontrolowanym rozrostem komórek trzeba było sobie dawać radę innymi sposobami. Bo na tym polega każdy proces nowotworowy: powstają aspołeczne komórki, które nie współpracują z resztą, ignorują wszystkie systemy kontrolne i dzielą się na potęgę. Prof. Andrzej Jerzmanowski z Uniwersytetu Warszawskiego w książce „Geny i ludzie” bardzo trafnie porównał ich zachowanie do rozpędzonego pojazdu, w którym zablokowała się kierownica, przestał działać układ hamulcowy, a pedał gazu został dociśnięty do deski.

Pionierzy onkologii mogli początkowo w dość prymitywny sposób leczyć ten nadmiar nieposłusznych komórek. Brali do ręki skalpel i odważnie wycinali guz, choćby mieli okaleczyć pacjenta, odejmując mu cały narząd. Najdłuższą historię takich operacji można prześledzić na przykładzie guzów piersi, bo już w II w. naszej ery Leonides z Aleksandrii amputował za pomocą noża kobiece biusty dotknięte nowotworami. Do dzisiaj chirurgia onkologiczna pozostaje jedną z najskuteczniejszych metod leczenia, choć trzeba ją często uzupełniać dwoma innymi filarami: chemioterapią i radioterapią.

Efekty chirurgii są tylko wtedy dobre, kiedy operacja – już nie tak wcale rozległa jak kiedyś – przeprowadzana jest na jak najmniejszych guzach i nie doszło jeszcze do ich przerzutu do innych tkanek. – Na przykład radykalne wycięcie raka płuca przyniesie trwały efekt, gdy nie zdołał dosięgnąć węzłów chłonnych, skąd łatwo mu przedostać się do wątroby, mózgu lub kości – mówi prof. Tadeusz Orłowski z warszawskiego Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc. – Niestety, w wielu wypadkach na ratunek jest za późno, bo połowa osób zgłaszających się w Polsce do lekarza z tym nowotworem ma już jednak przerzuty.

Podobnie jest przy rakach wątroby – u większości chorych są już tak zaawansowane, że interwencja chirurga jest spóźniona. Również efekty leczenia raka nerki nie są satysfakcjonujące u osób, które przegapią jego początek, gdy guzek jest mały, możliwy do całkowitego wycięcia. Albo czerniaki – wcześnie postawiona diagnoza i chirurgiczne usunięcie zmiany ze skóry daje szansę na wyleczenie aż 90% chorych.

Ale onkologia byłaby o wiele bardziej przygnębiającą dziedziną medycyny, gdyby nie potrafiła pomóc tym wszystkim, którzy bali się badań profilaktycznych lub mieli pecha, że rozwijający się rak we wczesnej fazie nie dawał żadnych objawów (tak często bywa w nowotworach trzustki, jajnika lub przy wspomnianych już guzach nerek i wątroby). Na szczęście poza skalpelem do arsenału skutecznych metod walki z tą chorobą należą chemio- i radioterapia – obie uzupełniają chirurgię, a czasem stosowane są oddzielnie właśnie wtedy, gdy nowotworu nie można, ot tak, po prostu w całości wyciąć. Niejednokrotnie kuracja powinna być kombinowana: leczenie chirurgiczne dobrze poprzedzić chemią, a zakończyć napromienianiem (czyli radioterapią), które ostatecznie „wypali” najmniejsze komórki nowotworowe, niezauważone przez chirurga.

Każda z tych metod ma swoje plusy i minusy. Chemioterapię słusznie porównuje się do nalotów dywanowych (bo niszczy zarówno chore, jak i zdrowe komórki, doprowadzając wielu pacjentów do skrajnego wyczerpania – stąd wypadanie włosów, bolesne podrażnienia śluzówki w jamie ustnej, anemia). Ponieważ jednak cytostatyki hamują podziały komórek rakowych – a na unicestwieniu ich najbardziej nam zależy – małe są szanse, by kiedykolwiek całkowicie wyszły z użycia. Z kolei radioterapia w przypadku rozsiewu i przerzutów ma ograniczoną skuteczność, ale w porównaniu z chirurgicznym usunięciem guza potrafi zniszczyć nawet mikroskopijne nacieki.

Celowanie w mutację i stymulacja odporności

W tym miejscu, gdzie – wydawałoby się – że kończą się nadzieje na skuteczne leczenie raka, pojawiły się metody, które zapoczątkowały nową erę. Jej symbolami stały się dwa preparaty, które zrobiły oszałamiającą karierę i wskazały nowy kierunek – terapii celowanych.

Pierwszy z nich to Herceptyna (trastuzumab) – diametralnie poprawiła wyniki leczenia kobiet z rakiem piersi z nadmiarem receptora HER-2 (z ang. human epidermal growth factor receptor, czyli receptor ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu), który stymuluje komórki do intensywniejszych podziałów, przez co nowotwór staje się bardziej agresywny. Lek ten był jednym z pierwszych tzw. przeciwciał monoklonalnych, który na zasadzie klucza pasującego do zamka blokuje wspomniany receptor. I choć zakwalifikowanie do grupy HER-2 nie powinno nikogo cieszyć, bo wiąże się ze szczególnie złośliwą postacią raka piersi, to wiele pacjentek odetchnęło z ulgą, wiedząc, że będzie się leczyć właściwie dobranym preparatem, mającym w odróżnieniu od chemioterapii dużo wyższą skuteczność.

Drugim przykładem nowatorskiego podejścia – by celować wyłącznie w komórki rakowe – był Glivec w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Naukowcy znów bardzo precyzyjnie zaprogramowali ten preparat, znajdując wcześniej w komórce nowotworowej dokładne miejsce, w które ma uderzyć. Dzięki temu podwyższyli skuteczność i zminimalizowali ryzyko pojawienia się działań niepożądanych występujących przy tradycyjnej chemioterapii.

– Nowotwory piersi i przewlekła białaczka szpikowa to tylko dwa z wielu przykładów, w których nowa generacja „inteligentnych” leków wydłuża chorym życie. Podobne sukcesy można odnotować w rakach jelita grubego, płuca, jajnika i czerniaka – wylicza prof. Jacek Jassem z Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Rynek specyfików onkologicznych pęcznieje dziś od wycelowanych na blokowanie nieprawidłowych białek w komórkach rakowych. Pacjent zakwalifikowany do takiego leczenia musi mieć jednak wcześniej wykonane badanie genetyczne, które daje wskazówkę, jaki konkretny lek warto u niego zastosować.

– W ponad 60% sprawdzanych pod tym kątem guzach płuca udaje się wykryć mutacje genów EGFR, HER-2, KRAS, BRAF, ALK, MEK – wylicza prof. Rafał Dziadziuszko z Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Współczesna onkologia pełna jest dziś takich akronimów, ale to zasługa genetyki, która splotła się z nią w jedną całość. – Każda z mutacji oznacza inną prognozę i inny wybór leczenia, co czyni je coraz bardziej spersonalizowanymi – dodaje prof. Dziadziuszko. Jeśli mutacja u chorego występuje np. w genie EGFR, wiadomo już, że zamiast tradycyjnej chemioterapii warto podać leki, które zablokują receptor EGFR i szlak sygnałów stymulujących komórkę do niekontrolowanego podziału. W przypadku zaburzenia genu ALK również można zastosować leki efektywne tylko w tej jednej konkretnej odmianie raka. Barierą jest pojawiająca się z czasem oporność na leki wycelowane w konkretne białka. – Mechanizm ten przypomina uodpornienie bakterii na antybiotyki – wyjaśniają onkolodzy. – Po kilku latach terapii następuje nowa mutacja, na którą nasz preparat przestaje działać. Wtedy trzeba sięgnąć po kolejny lek uszyty na miarę, a za jakiś czas znowu po następny.

Tu dochodzimy do najświeższego sposobu zmagania się z rakiem, który przykuwa uwagę naukowców. Aż dziwne, że pomyślano o nim dopiero teraz, bo już na przełomie XIX i XX w. zauważono spontaniczne ustępowanie guzów nowotworowych pod wpływem stymulacji układu odporności. W najnowszej odsłonie immunoterapii nie chodzi jednak o podawanie chorym bakterii ani szczepionek terapeutycznych – sukces polega na celowaniu w tzw. punkty kontrolne, regulujące odpowiedź immunologiczną.

Idea tego leczenia sprowadza się do odblokowania uśpionych limfocytów, aby z większym impetem atakowały raka. Nasz naturalny nadzór immunologiczny codziennie wyszukuje w organizmie komórki, które mogą zezłośliwieć. Limfocyty, główni żołnierze tej obrony, za pomocą wyspecjalizowanych receptorów rozpoznają na powierzchni komórek nowotworowych specyficzne antygeny, a następnie indukują kaskadę przemian prowadzących do zniszczenia komórek guza. Takim odkrytym na limfocytach receptorem okazało się białko PD-1. Niestety, rak potrafi bronić się przed aktywnością immunologiczną swojego gospodarza i na powierzchni własnych komórek wytwarza analogiczne białko PD-L, które neutralizuje receptor limfocytu. W rezultacie aktywność naszych naturalnych sił obronnych zostaje stłumiona i nowotwór rośnie. Nowa idea leczenia polega więc na tym, by specjalnym przeciwciałem uniemożliwić połączenie wspomnianych receptorów, dzięki czemu siła działania limfocytów zostaje odblokowana.

– Nowa metoda po raz pierwszy sprawdziła się w leczeniu zaawansowanego czerniaka, gdyż jego antygeny najbardziej różnią się od naszych komórek i układ odporności może je łatwiej zauważyć – mówi znający najlepiej tę metodę prof. Piotr Rutkowski z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w Narodowym Centrum Onkologii, gdyż zaczął ją stosować w swojej placówce, kiedy była jeszcze na etapie eksperymentalnych badań klinicznych. Wkrótce dobre wyniki zauważono również w raku płuca, co dało nadzieję, by immunoterapię wykorzystywać w innych nowotworach złośliwych.

A może przyszłość leży w połączeniu tej metody z lekami ukierunkowanymi molekularnie? Z jednej strony będziemy uderzać w konkretne geny i receptory, z drugiej jednocześnie mobilizować limfocyty do walki z rakiem. Postulat ten już realizuje się w najnowszym sposobie leczenia jednej z postaci białaczek i chłoniaków pod postacią tzw. terapii CAR-T. Skrót ten oznacza chimeryczne antygenowe receptory na limfocytach T, ponieważ z pobranej od chorego krwi najpierw izoluje się jego limfocyty T, a następnie wprowadza do ich DNA obcy fragment materiału genetycznego, dzięki któremu będą rozpoznawały antygeny specyficzne dla nowotworu. Tak wzmocnioną populację limfocytów namnaża się i wracają one do krwiobiegu pacjenta, by wykonać swoje zadanie. To przykład najbardziej spersonalizowanej formy terapeutycznej, bowiem dla każdego chorego wyprodukowany musi być jego własny żywy lek z własnych limfocytów. Idea wspiera się na trzech filarach współczesnej onkologii: terapii celowanej, personalizacji leczenia oraz immunoterapii.

Cewnikiem, ciepłem lub mrożeniem

Istnieje jeszcze szósty filar leczenia onkologicznego, o którym w Polsce często się zapomina. Chodzi o radiologię interwencyjną, która może być wielce użyteczna przy co najmniej kilku postaciach chorób nowotworowych. Dr Krzysztof Korzeniowski z II Zakładu Radiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego tuż przed moją wizytą zakończył zabieg u 47-letniej kobiety z guzami w prawym płacie wątroby. – Pacjentka ma w nim liczne przerzuty, a tak dużej części narządu nie można w całości wyciąć – wyjaśnia radiolog. Wykonany przez niego zabieg (małoinwazyjny, polegający na wprowadzeniu do naczyń cewnika bez konieczności rozcinania brzucha) nazywa się embolizacją. Dzięki niemu krew nie będzie już odżywiała prawego płata wątroby z rozsiewem nowotworu, a zacznie teraz płynąć wyłącznie do lewego, zdrowego płata. To doprowadzi do przerostu jego objętości i przejęcia funkcji całej wątroby. Wtedy prawy płat, gdzie są przerzuty, chirurdzy będą już mogli bezpiecznie usunąć.

– Dlatego zabiegi radiologii interwencyjnej są na świecie traktowane równorzędnie z innymi metodami leczenia nowotworów. Wypełniają lukę między chemioterapią a chirurgią – tłumaczy dr Grzegorz Rosiak, który w tej samej placówce przeprowadza zabiegi prowadzące do uśmiercenia raka za pomocą wysokiej temperatury lub zamrożenia. – Termoablacja polega na wbiciu do guza zlokalizowanego w wątrobie, płucu lub nerce igły podłączonej do generatora mikrofalowego lub fal radiowych. Na jej końcu wytwarza się temperatura od 60 do nawet 120ºC – mówi dr Rosiak. – W krioablacji, najlepiej sprawdzającej się przy guzach nerek, generuje się zimno za pomocą argonu.

Te metody leczenia najskuteczniejsze są w guzach małych i zlokalizowanych w jednym narządzie. Dlatego właśnie wyspecjalizowali się w nich radiolodzy. Większość z nich zajmuje się oceną badań obrazowych: zdjęć rentgenowskich, mammografii, tomografii komputerowej. Niektórzy już od dawna mechanicznie udrażniają naczynia krwionośne za pomocą wprowadzanych do tętnic pod kontrolą obrazu rentgenowskiego cewników. Dlaczego nie mieliby w podobny sposób dotrzeć do komórek rakowych, niezależnie od głębokości ich umiejscowienia, podglądając je na monitorze tomografu lub aparatu USG? – Jesteśmy przygotowani do tego typu zabiegów – przekonuje dr Rosiak. A Krzysztof Korzeniowski dodaje, że w innych krajach standardem jest kierowanie na ten rodzaj leczenia pacjentów, u których trzeba doprowadzić do zmniejszenia guzów przed radykalną operacją chirurgiczną albo zniszczyć małe przerzuty. A także tych, których zakwalifikowanie do tradycyjnego zabiegu byłoby z powodu wieku lub otyłości zbyt ryzykowne. – Przy małych guzach w wątrobie (do 2 cm) skuteczność termoablacji jest taka jak w chirurgii. Ale nieporównywalna, jeśli chodzi o bezpieczeństwo, bo po operacji pacjent leży około tygodnia ze zszytym brzuchem, a po naszym zabiegu, wymagającym dwu-, trzymilimetrowych nacięć skóry, już drugiego dnia wychodzi do domu.

Radiologia interwencyjna może być również przydatna jako zabieg wspomagający chirurgów. Za pomocą igły lekarz wprowadza do guza (niekorzystnie umiejscowionego, np. w płucu) znacznik, aby wykonujący operację specjalista go dojrzał. Zdarza się też, że guz nowotworowy zaczyna krwawić – zamknięcie zaopatrujących go tętnic pozwala na wyleczenie krwawienia. I wreszcie można dzięki ablacjom opanować ból przy przerzutach do kości. Nie likwiduje to samej choroby, lecz ma olbrzymie znaczenie dla poprawy jakości życia pacjenta.

– Przy rakach wątrobowokomórkowych niektóre leki przedłużają życie o kilka miesięcy, po termoablacji chorzy żyją nawet cztery lata czy pięć – mówi dr Korzeniowski. A dr Rosiak dodaje: – Przy przerzutach raka jelita grubego do wątroby 8-letnie przeżycie na samej chemioterapii dotyczy według danych z literatury 9% chorych, a po dodaniu termoablacji – 36%.

Pierwsze embolizacje i ablacje zaczęto wykonywać na świecie już na przełomie lat 70. i 80. XX w., a od 2003 r. zaczęły się one pojawiać w międzynarodowych wytycznych towarzystw naukowych. Dziś trzy czwarte pacjentów na Zachodzie ma wykonywany jakiś rodzaj zabiegu z zakresu radiologii interwencyjnej. – Tylko w jednym angielskim szpitalu w Southampton wykonuje się więcej ablacji guzów nerek niż w całej Polsce – zauważa dr Rosiak. – W samym tylko MD Anderson Cancer Center w Houston w USA liczba zabiegów radiologii interwencyjnej dochodzi do 20 tys. rocznie.

W Polsce takie pracownie są w sześciu, może siedmiu placówkach, ale szpitali onkologicznych mamy ponad 20. Nie są popularne, ponieważ NFZ wycenia te procedury poniżej kosztów, więc – mówiąc brutalnie – nie opłaca się ich wykonywać w publicznych szpitalach. Za zabieg termoablacji guzów płuc w prywatnym ośrodku trzeba zapłacić nawet 16 tys. zł. Wielu chorych nawet nie wie o tym, że w przypadku niektórych typów raka płuca, nerki lub wątroby mogliby z tej oferty skorzystać przed chemioterapią. A gdy nowotwór daje już przerzuty do tych narządów – można by było wydłużyć życie.

Każda strategia leczenia ma swoje ograniczenia. Pesymiści zwieszą ponuro głowę, ale patrząc z perspektywy wieloletnich zmagań z rakiem, nigdy wcześniej nie mieliśmy w arsenale dostępnych metod tylu możliwości. Leczenie to zawsze przypominało wyścig z czasem: jeśli w porę nie udało się usunąć chirurgicznie całego guza, pojawiał się rozsiew choroby, więc dobijano komórki rakowe radioterapią lub chemią. Po kilku latach – wznowa, kiedyś nieodwołalnie śmiertelna. Dziś nawrót choroby udaje się likwidować przy użyciu nowych specyfików i doprowadzać do remisji na wiele lat. Nie można powiedzieć, że leczenie raka stanęło w miejscu, nawet jeśli tyle niepowodzeń i cierpień przydarza się jego ofiarom.

***

Publicysta działu naukowego „Polityki”. Zawód lekarza zamienił na dziennikarstwo i od 25 lat zajmuje się w mediach popularyzacją tematyki medycznej i zdrowotnej.