Niebezpieczne cudowne lekarstwo
Jednym z najmniej lubianych zadań neurolożki Anelyssy D’Abreu jest przekazywanie pacjentom przerażającej informacji: o rozpoznaniu u nich wczesnego stadium choroby Alzheimera. Ostatnio nie jest to już jednak aż tak trudne, jak dawniej. Dzisiaj na pytanie, czy można cokolwiek zrobić, D’Abreu odpowiada: „Niewykluczone”.
Jeszcze dekadę temu niewiele mogła zaoferować pacjentom z chorobą Alzheimera. Obecnie są dostępne leki, które mogą spowolnić postęp choroby. Problem jednak w tym, że ta terapia ma swoją cenę. Nowe leki niosą ze sobą ryzyko poważnych działań niepożądanych, takich jak krwawienie do mózgu, objawy przypominające udar, a nawet zgon. Ale dają także nadzieję, co jest nowością dla pacjentów z chorobą Alzheimera i ich rodzin.
Leki należące do tej klasy, służące do tzw. terapii antyamyloidowej, nie przyciągały zbyt wiele uwagi. W nielicznych prowadzonych badaniach wykazano, że spowalniają lub wręcz ograniczają jeden z biologicznych objawów choroby: odkładanie się amyloidu beta w mózgu. Od 2018 roku przeprowadzono niemal 40 badań dotyczących tych leków. Wspólnie wskazują one, że terapia antyamyloidowa może nieco spowalniać tempo utraty zdolności poznawczych. Niektórzy eksperci twierdzą, że może ona zapewnić dodatkowy rok niezależności. Jednak opublikowane wyniki ukończonych dotąd badań klinicznych obejmują okres jedynie 18 miesięcy, a skuteczność terapii ograniczają jej istotne wady. Ponadto krytykuje się sposób, w jaki przedstawiano sukces związany ze stosowaniem tych leków.
D’Abreu, która jest kierownikiem zakładu neurologii poznawczej i behawioralnej na wydziale neurologii University of Virginia, początkowo niechętnie proponowała terapię antyamyloidową swoim pacjentom we wczesnych stadiach choroby Alzheimera. Stosunkowo znaczny odsetek uczestników badań nad terapiami antyamyloidowymi doświadczał obrzęku mózgu i mikrokrwawień – zjawisk określanych jako nieprawidłowości w badaniach obrazowych związane z amyloidem (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA), które mogą prowadzić do niepełnosprawności, a nawet śmierci. Obrzęk mózgu występowały u niemal 40% pacjentów, a krwawienia do mózgu u prawie 28%. D’Abreu nie była jedynym lekarzem mającym opory wobec tak potencjalnie ciężkich działań niepożądanych.
Generalnie naukowcy i klinicyści podchodzili z rezerwą do tych leków, kiedy pojawiły się one na rynku. Wydawały się obiecujące w badaniach klinicznych, ale dopiero teraz naukowcy zyskują na ich temat dostatecznie dużo danych dotyczących ich stosowania w rzeczywistym świecie, aby móc lepiej ocenić ich skuteczność. Po długich przemyśleniach D’Abreu zdecydowała, że będzie oferować pacjentom taką możliwość. Dla osób, które funkcjonują w sposób niezależny, opóźnienie rozwoju pełnoobjawowej choroby Alzheimera jest w jej opinii ważne. „Jeśli rzeczywiście spowalnia rozwój choroby pacjentów w fazie łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych, to robi to ogromną różnicę” – mówi. Na około 50 osób, objętych dotąd taką terapią w jej szpitalu, u żadnej nie wystąpiły poważne działania niepożądane.
Według organizacji Alzheimer’s Association choroba Alzheimera dotyka w USA około 7,2 mln osób w wieku powyżej 65 lat, a około 74% z nich ma co najmniej 75 lat. Naukowcy od dziesięcioleci szukali metod leczenia tej choroby. Ponieważ płytki beta-amyloidu mogą zacząć odkładać się na długo przed wystąpieniem zauważalnych objawów, większość prób była ukierunkowana na ich usuwanie z mózgu i zapobieganie powstawaniu nowych. W 2021 roku, kiedy amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) w trybie przyspieszonym (fast track) dopuściła do stosowania pierwszą metodę terapii antyamyloidowej, niektórzy mieli nadzieję, że to właśnie jest rozwiązanie, na które czekali pacjenci i lekarze: lek, który może powstrzymać rozwój choroby Alzheimera.
Adukanumab, sprzedawany przez jego producenta, firmę Biogen, pod nazwą Aduhelm, otrzymał od FDA zielone światło i pozwolenie na tryb przyspieszony. Był to pierwszy lek ukierunkowany na redukcję i usuwanie blaszek beta-amyloidu. Nie było jednak zbyt wielu dowodów na to, aby usuwanie beta-amyloidu korelowało ze spowolnieniem utraty funkcji poznawczych lub czynnościowych. Ponadto lek zwiększał ryzyko ARIA i wiązało się z nim wiele innych problemów: kontrowersyjne wyniki badań klinicznych, sceptycyzm ze strony komitetu doradczego samej agencji FDA, średni roczny koszt wynoszący początkowo 56 tys. dolarów, a także odmowa pokrywania kosztów przez Centers for Medicare and Medicaid Services, dopóki nie pojawią się dodatkowe dowody kliniczne na jego skuteczność. Po zaledwie 31 miesiącach od dopuszczenia adukanumabu do obrotu firma Biogen ogłosiła, że wycofuje go z rynku.
W późniejszym czasie FDA dopuściła do użytku dwa inne środki terapeutyczne przeciwko amyloidowi: lecanemab (Leqembi), produkowany przez Eisai we współpracy z firmą Biogen, i donanemab (Kisunia) firmy Eli Lilly. Oba z nich w badaniach klinicznych skuteczniej spowalniały utratę funkcji poznawczych niż adukanumab lub placebo. Oba niosą jednak również ze sobą ryzyko ARIA. W badaniu klinicznym 3. fazy nad lecanemabem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo na dużych grupach ludzi, obrzęk lub krwawienie do mózgu wystąpiło u około 9% uczestników przyjmujących placebo oraz u 17,3% osób z grupy otrzymującej lecanemab. W czterech różnych badaniach z użyciem donanemabu nieprawidłowości w mózgu wykazywało do 30,5% uczestników, podczas gdy w grupach placebo było to od 0,8 do 7,2%. Ponadto z lekiem tym powiązano trzy przypadki śmierci wywołanej ARIA. Obie metody terapii są także kosztowne – średni roczny koszt wynosi 26 tys. dolarów dla lecanemabu i 32 tys. dolarów dla donanemabu. Dodatkowo setki lub nawet tysiące kosztują wymagane badania obrazowe mózgu i inne metody monitoringu.
Nie jest to rozwiązanie dla każdej osoby z chorobą Alzheimera. Zaleca się stosowanie tych terapii jedynie u pacjentów we wczesnych etapach choroby. Należy także unikać ich stosowania u osób o najwyższym ryzyku ARIA. W celu identyfikacji najlepszych kandydatów D’Abreu i inni neurolodzy poddają swoich pacjentów wszechstronnym badaniom funkcji poznawczych, kosztownym badaniom metodą pozytonowej tomografii emisyjnej, pozwalającym identyfikować w mózgu amyloid, co pomaga w rozpoznaniu tej choroby, a także badaniom na nosicielstwo wariantu genowego APOE ε4, który zwiększa ryzyko demencji oraz prawdopodobieństwo wystąpienia obrzęku lub krwawienia do mózgu u osób przyjmujących leki antyamyloidowe.
Mimo większych możliwości oceny ryzyka niektórzy neurolodzy nadal podchodzą z dużym powątpiewaniem do dostępnych metod terapii antyamyloidowej, jak również do hipotezy, na której te metody się opierają, że to amyloid leży u podłoża choroby. James Burke, neurolog z Wexner Medical Center na Ohio State University, był sceptyczny, kiedy w 2023 roku dopuszczono lecanemab do użytku. Mówi, że wciąż nie ma dostatecznie dużo wyników badań klinicznych, aby zmienił zdanie. Naukowcy gromadzą dane z okresów przekraczających 18 miesięcy, ale obecnie wciąż nie wiedzą zbyt wiele na temat bardziej odległych skutków stosowania tych leków.
Burke uważa, że ważne jest rozróżnienie zmian istotnych statystycznie, takich jak spowolnienie pogarszania się funkcji poznawczych u 27% w porównaniu do placebo, oraz zmian istotnych klinicznie, na przykład tego, czy pacjent może bezpiecznie prowadzić samochód albo samodzielnie funkcjonować z minimalną pomocą. „Nie ma wcale pewności, że korzyści będą choćby zauważalne – mówi – natomiast szkody są bardzo znaczące i niemal na pewno zdecydowanie niedoszacowane”. Zwraca uwagę, że te przypadki, obejmujące udary i zgony, wiązane przez niektórych z omawianymi lekami, wystąpiły w rygorystycznie kontrolowanych warunkach, które nie zawsze odzwierciedlają okoliczności realnego życia. Uczestnicy badań są często młodsi i przeciętnie ich ogólny stan zdrowia jest lepszy niż typowych pacjentów z demencją.
Burke zdaje sobie jednak sprawę, że pacjentom spełniającym kryteria będzie się przepisywać terapię antyamyloidową. „Jeśli tego chcą, nie ma powodu, aby lekarz, który ma dostęp do tej metody leczenia, to utrudniał. Zgłoszą się wtedy po prostu na leczenie w innym miejscu”. Koncentruje się jednak również na innych metodach postępowania, takich jak wspomaganie redukcji czynników ryzyka naczyniowego, zdrowszym odżywianiu i większej aktywności fizycznej.
„W tej chwili jest to najlepsza dostępna opcja interwencji farmakologicznej”– mówi Judith Heidebrink, neurolożka i specjalistka zaburzeń funkcji poznawczych z Medical School na University of Michigan. Brała udział w badaniu 2. fazy lecanemabem i nad jego kontynuacją w formie badania jawnego (open label). Nawet jeśli wziąć pod uwagę te zagrożenia, mówi, osoby otrzymujące lek mają średnio „większe szanse na utrzymanie większej samodzielności i wolniejszy postęp choroby”.
Na to właśnie liczył 80-letni Bob Merriman. Obserwował niszczycielskie skutki choroby Alzheimera u swoich rodziców i brata. Wiedział, że prawdopodobieństwo zapadnięcia na to schorzenie jest u niego bardzo wysokie i desperacko pragnął choroby uniknąć. Jego żona, Mary, wspomina, że widziała, iż bywał zdezorintowany i łatwo się frustrował, wykonując proste zadania.
Kiedy Merriman usłyszał o terapii antyamyloidowej, zgłosił się do swojego lekarza, a ten skierował go na badanie do Heidebrink. Po pogłębionym badaniu funkcji poznawczych, badaniu metodą jądrowego rezonansu magnetycznego i badaniach krwi, które miały ocenić, czy występuje u niego pogorszenie funkcji poznawczych lub genetyczna podatność na chorobę Alzheimera (co się potwierdziło), Merriman zaczął w listopadzie ubiegłego roku terapię, polegającą na wykonywanych co dwa tygodnie wlewach z lecanemabu. Był gotów zaakceptować potencjalne ryzyko i poddaje się regularnie badaniom w kierunku oznak ARIA.
„Był zdeterminowany – mówi Mary. – Mówił, że woli zaryzykować, niż bezczynnie czekać”. Dodaje, że teraz Bob jest bardziej skoncentrowany i planuje kontynuować przyjmowanie leku tak długo, jak to będzie możliwe. W miarę jak leki antyamyloidowe trafiają do głównego nurtu, zwiększają się możliwości prowadzenia dodatkowych badań, które pozwolą trafniej przewidywać, kto może być najbardziej narażony na obrzęk mózgu i mikrokrwawienia, a także identyfikować i zwalczać potencjalne zagrożenia. W efekcie neurolodzy, którzy mogą przepisywać takie terapie, nabierają do nich coraz większego przekonania.
Wielu pacjentów, którzy przyjmują lecanemab, zdaje się podzielać to przekonanie i czuć – podobnie jak Merriman – że leczenie pod jakimś względem im pomaga. Lecanemab jest dostępny na rynku dłużej niż donanemab. D’Abreau i inni neurolodzy mówią, że większość ich pacjentów decyduje się doprowadzić do końca pierwszą 18-miesięczną terapię, a często potem kontynuują leczenie podtrzymujące. To pomogło D’Abreau zmienić podejście do leku, nadal jednak nie jest w pełni przekonana, co do jego skuteczności. Pacjenci z łagodnym zaburzeniem funkcji poznawczych mogą bowiem zachowywać stabilny stan przez wiele miesięcy bez żadnego leczenia, dlatego D’Abreau trudno jest ocenić, jak dużą rolę odgrywa terapia antyamyloidowa.
Burke zachowuje wysoki poziom sceptycyzmu, co do tego, czy korzyści z tych metod terapii przewyższają ryzyko. „Ten lek może spowodować krwawienie wewnątrz mózgu u jednej na 200 osób – mówi. – To nie jest bezpieczny czy niegroźny lek”.
Obecnie neurolodzy podzielający podejście Burke’a są nieliczni. Po ponad dwóch latach od dopuszczenia lecanemabu do obrotu zmienił się ogólny poziom sceptycyzmu lekarzy. Badanie rynku, przeprowadzone w lutym 2024 roku przez firmę Spherix z udziałem 75 neurologów, wykazało, że mniej niż połowa z nich zalecała swoim pacjentom lecanemab. Mówili o zbyt skąpej ilości wiarygodnych danych, frustracji związanej z problemami z refundacją kosztów leczenia przez ubezpieczycieli, dostępem do wlewów oraz kłopotliwymi badaniami w ramach dalszej obserwacji. Jednak rok później 80% ankietowanych stwierdziło, że rozmawiają już ze swoimi pacjentami na temat terapii antyamyloidowej. Średnia liczba pacjentów przyjmujących lecanemab w przeliczeniu na jednego neurologa objętego badaniem ankietowym wzrosła mniej więcej pięciokrotnie. Nie ma jeszcze dostatecznie dużo danych, aby móc ocenić poziom akceptacji donanemabu, który został w pełni dopuszczony do obrotu przez FDA w lipcu 2024 roku.
W miarę jak stosowanie leków antyamyloidowych staje się coraz powszechniejsze, pojawia się także potrzeba lepszego zrozumienia, co się dzieje wtedy, kiedy pacjenci stosujący taką terapię zgłaszają się na pogotowie z powodu udaru lub zakrzepu. Takie stany zwykle leczy się lekami wywołującymi trombolizę, czyli rozpad skrzepu. „Obecnie ilość danych jest bardzo ograniczona, jednak opisano parę przypadków wystąpienia naprawdę katastrofalnego krwawienia u osób stosujących środki obniżające poziom amyloidu, którym następnie podano preparaty trombolityczne” – mówi Burke. Obawy te stały się tak powszechne, że ostatnio w czasopiśmie „JAMA”, najpopularniejszym periodyku medycznym, ukazał się raport, który ma pomagać lekarzom praktykom w zrozumieniu szczegółów tej kwestii.
Hipoteza, zgodnie z którą amyloid beta leży u podstaw upośledzenia funkcji poznawczych, cieszy się popularnością i na niej właśnie koncentrują się w dużym stopniu najważniejsze firmy farmaceutyczne. Nie jest to natomiast jedyna teoria, a w dodatku od paru dziesięcioleci wzbudza ona kontrowersje. Niektórym autorom badań na ten temat zarzucano manipulację, pojawiają się również sugestie, że instytucje akademickie i agencje rządowe przeznaczały środki finansowe na badania naukowe, które miały poprzeć takie podejście. Pierwsze pozytywne wyniki z użyciem adukanumabu poprzedziła długa seria niepowodzeń.
Nawet żarliwi zwolennicy teorii antyamyloidowej zgadzają się, co do tego, że konieczne są także inne metody leczenia choroby Alzheimera. Jednym z pomysłów jest stosowanie terapii łączonej, podobnie jak w przypadku AIDS czy nowotworów, mówi geriatra Howard Fillit, współzałożyciel i dyrektor naukowy fundacji Alzheimer’s Drug Discovery Foundation. Mówi o trwających badaniach nad innymi metodami leczenia, ukierunkowanymi na białko tau w mózgu oraz na stan zapalny i różne szlaki metaboliczne, przyczyniające się do postępu choroby [zob. „Wielotorowa ofensywa” na stronie 26].
Prowadzi się także badania mające na celu określenie, czy leki antyamyloidowe podawane przed wystąpieniem objawów mogą opóźnić rozwój choroby Alzheimera, a może nawet mu zapobiec. Celem projektu AHEAD 3–45, obejmującego dwa badania kliniczne, jest określenie, czy takie podejście może być skuteczne w przypadku fazy przedklinicznej choroby Alzheimera – kiedy blaszki amyloidu powoli odkładają się w mózgu. Jeśli hipoteza amyloidowa jest słuszna i te białkowe grudki stanowią zasadniczą przyczynę choroby Alzheimera, terapia przed rozwojem objawów mogłaby usuwać te blaszki albo zapobiegać ich powstawaniu już na wczesnym etapie, całkowicie powstrzymując zachorowanie. Jeśli te badania zakończą się sukcesem, być może naukowcy stwierdzą, że faktycznie udaje się odroczyć nieuniknione kliniczne następstwa u niektórych pacjentów, mówi Lon Schneider, neurolog i gerontolog z Keck School of Medicine na University of Southern California. Badanie to powinno zakończyć się w 2031 roku.
Ośrodek D’Abreau na University of Virginia bierze udział w dłuższym badaniu dotyczącym donanemabu, w którym porównywane jest codzienne funkcjonowanie pacjentów przyjmujących ten lek oraz tych, którzy go nie otrzymują. Sama D’Abreau ma ciągle obawy związane z zagrożeniami, jakie niesie terapia antyamyloidowa, jednak z miarę jak rośnie ilość dostępnych danych, nabiera coraz większego przekonania, co do jej skuteczności. Dalsze badania mogą dostarczyć bardziej szczegółowych odpowiedzi na pytania, czy te leki przynoszą pacjentom prawdziwą zmianę, czy może marginalna poprawa nie jest warta niewątpliwych i potencjalnie śmiertelnych zagrożeń. D’Abreau zachowuje ostrożny optymizm.