Znikanie chromosomu Y to zagrożenie dla męskiego serca

Uwiąd chromosomu Y u starzejących się mężczyzn odpowiada za zwiększone ryzyko śmiertelności i chorób serca – takie podejrzenia pojawiły się już jakiś czas temu. Twardych dowodów na poparcie tej hipotezy dostarczyły ostatnie badania na modelach mysich. Naukowcy z Japonii, Szwecji i Stanów Zjednoczonych pracujący pod kierunkiem prof. Kennetha Walsha z University of Virginia School of Medicine we wspólnej pracy opublikowanej na łamach „Science” przedstawili także związek przyczynowo-skutkowy między tzw. hematopoetyczną mozaikową utratą chromosomu Y a niewydolnością serca i innymi jego dysfunkcjami w starszym wieku.

Zła wiadomość: natura pozwala na gromadzenie błędów w DNA

Wszystkie nasze krwinki powstają z macierzystych komórek szpiku. Z wiekiem u mężczyzn część z nich traci chromosom Y, więc komórki krążące we krwi również są go – niejako automatycznie – pozbawione. Na tym właśnie polega hematopoetyczna mozaikowa utrata chromosomu Y (w nomenklaturze naukowej zwana skrótowo mLOY – od hematopoietic mosaic loss of Y chromosome). Hematopoeza jest procesem wytwarzania i różnicowania krwinek w układzie krwiotwórczym, a mozaiką nazywa się zróżnicowaną populację komórek – w tym wypadku jedne białe krwinki u starszych mężczyzn posiadają chromosom Y, a inne nie. Zdano sobie z tego sprawę już w latach 60. XX w., ale dopiero z czasem stało się jasne, że musi to pociągać za sobą jakieś konsekwencje.

Nie sprawdziły się przepowiednie, że całkowity zanik chromosomu Y – nazywanego również chromosomem płciowym - w męskim garniturze genetycznym jest nieunikniony. W przeciwieństwie do innych chromosomów Igreki w komórkach występują pojedynczo, przez co – jak się zdawało – nie mogą wymieniać genów ze swoim chromosomem-bliźniakiem. Odkryto w nim jednak mechanizmy naprawcze, więc jeśli nawet przy kolejnych podziałach jąder komórkowych coś się w Igreku poknoci, taki stan nie musi się pogłębiać. Na obu jego końcach są bowiem grupki genów, które wymieniają materiał genetyczny z chromosomami X (ten proces nazywa się w genetyce rekombinacją), a w środkowej części Igreka są obszary, które rekombinują same ze sobą.

Mężczyźni potrafią zatem chronić geny z chromosomu Y, które są im potrzebne do rozmnażania. Problem w tym, że w starszym wieku ta potrzeba zanika, zaś utrata chromosomu Y staje się przejawem szerszej niestabilności genomu. Innymi słowy, zanikający chromosom Y świadczy o tym, że natura pozwala już w pewnym okresie życia mężczyzny na gromadzenie błędów w DNA. Nie zanikają inne chromosomy, ze znacznie większą liczbą genów, tylko właśnie niewielki Igrek (ma stosunkowo niewielką liczbę stu genów.), ponieważ jego brak wydaje się być lepiej tolerowany. W 2014 r. naukowcy znaleźli populację mężczyzn, którym brakuje chromosomu Y aż w 87 proc. komórek krwi! Czy rzeczywiście bez żadnych konsekwencji? Niekoniecznie.

Dobra wiadomość: stosując przeciwciało TGF-β1 można szkodliwy proces odwrócić

W ostatnich latach ukazywały się badania, w których powyższe zmiany wiązano z częstszymi chorobami serca lub nowotworami. Ich autorzy podejrzewali, że dzieje się tak za sprawą mutacji w DNA, które z jednej strony przyczyniają się do zaniku Igreków, a z drugiej prowadzą do rozmaitych schorzeń. Takie mutacje pojawiają się przecież spontanicznie przez całe życie, ale przybywa ich zwłaszcza u starszych ludzi, bo wtedy w trakcie podziałów komórkowych zdarza się więcej błędów (u kobiet również niektóre komórki tracą jeden z dwóch chromosomów X). Okazało się, że pewne warianty genetyczne na innych chromosomach predysponują mężczyzn do utraty Igreka, a wiele z nich było skorelowanych z wyższym ryzykiem raka prostaty, jąder, nerki oraz glejaków. Uznano, że te same warianty genetyczne, które predysponują kogoś do utraty chromosomu Y, mogą narażać tę osobę na ryzyko wymienionych nowotworów.

Najnowsze badania, których wyniki publikuje „Science”, skoncentrowały się na chorobach serca, a konkretnie na jego niewydolności, która przeważnie dotyka osoby starsze w siódmej i ósmej dekadzie życia.

W pracy tej udowodniono, że należące do klonu białych krwinek makrofagi z niedoborem chromosomu Y silnie aktywują procesy przyspieszające proliferację fibroblastów sercowych, doprowadzając do szybszego włóknienia tego narządu. A zwłóknienie mięśnia sercowego jest u starszych ludzi jedną z głównych przyczyn niewydolności i stanowi śmiertelne zagrożenie.

Naukowcom udało się wykazać związek między włóknieniem tkanek serca a procesem zapalnym, który się w nich toczy (i który przyciąga właśnie populację makrofagów pozbawionych chromosomu Y). Jednocześnie w swoim eksperymencie na myszach wykazali, że leczenie przeciwciałem neutralizującym o nazwie TGF-β1 łagodzi te szkodliwe efekty wywołane przez mLOY. Przeciwciało to zostało już nawet zarejestrowane przez FDA pod nazwą pirfenidon do leczenia jednej z odmian zwłóknienia płuc, a obecnie testuje się go w kuracjach niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek, które również przebiegają z bliznowaceniem tkanek.

Zdaniem autorów pracy, mężczyźni z wykrytym brakiem chromosomów Y w szpiku mogą stanowić populację pacjentów, która lepiej zareaguje na tę klasę środków terapeutycznych. Można to potraktować jako wskazówkę dla kardiologów, czym powinni leczyć niewydolność serca u tej szczególnej grupy chorych.

To zresztą nie jedyna korzyść z omawianego badania. Chromosom Y, poza swoją niekwestionowaną rolą w biologicznej determinacji płci, nie ujawniał do tej pory innych funkcjonalnych wartości. Skoro jednak przedstawione dowody (pamiętajmy, że na modelu mysim) przypisują mu wpływ na reakcje immunologiczne i zapalne, to być może ma też jakieś znaczenie w utrzymywaniu aktywności układu odpornościowego w starszym wieku. Ale wyjaśnienie tego mechanizmu wymaga dalszych badań.