Jak mózg się uczy, leczy i choruje. Rozmowa z prof. Leszkiem Kaczmarkiem

Dlaczego trudniej zrozumieć działanie mózgu niż reszty organizmu?

Prof. Leszek Kaczmarek: Wiemy wiele, ale problemem jest poziom komplikacji mózgu. Ludzki zawiera ok. 86 mld komórek nerwowych i drugie tyle komórek glejowych. Każdy z neuronów może być połączony z nawet kilkoma tysiącami innych. Tymczasem, by zrozumieć, jak działa ta sieć, musimy zrozumieć nie tylko pojedyncze komórki, ale też pojedyncze połączenia, czyli synapsy.

W ostatnich latach w badaniach mózgu dzieje się jednak wiele. Trwają choćby próby stworzenia mapy wszystkich neuronów, symulacje jego działania w superkomputerach. Czy możemy mówić o przełomowym okresie?

Zacząłem zajmować się tą dziedziną w 1986 r. już po stażu podoktorskim w Stanach Zjednoczonych, bo uważałem to za najciekawsze w nauce. Nie ma żadnej innej dziedziny nauki czy też poznania, która w takim stopniu integrowałaby różne obszary badawcze. To wyzwanie sprawia, że badania mózgu przyciągają dzisiaj najtęższe umysły i najzdolniejszych młodych ludzi.

Badania nad mózgiem są też coraz ważniejsze. Według szacunków agencji zajmujących się ochroną zdrowia publicznego koszt, jaki społeczeństwa ponoszą w konsekwencji schorzeń mózgu, może sięgać zależnie od kraju od 4 do 8 proc. PKB. Problem jest szczególnie dotkliwy w krajach bogatszych, gdzie żyje się coraz dłużej. Wynika to z tego, że od urodzenia do końca życia mamy mniej więcej ten sam zestaw neuronów. Im dłużej żyjemy, tym bardziej różne błędy się akumulują. W społecznej świadomości nowotwory przerażają nas najbardziej, ale to choroby neuropsychiatryczne są największym wyzwaniem stojącym przed medycyną.

Co jest dziś największym wyzwaniem w badaniach mózgu?

Po pierwsze, opisanie tej olbrzymiej sieci, a po drugie, zrozumienie, co dokładnie powoduje, że sygnał w mózgu płynie tą czy inną drogą. Często porównuję to do sieci kolejowej. Jeżeli chcę przejechać z Poznania do Lublina, to zwrotnice sprawiają, że mój pociąg jedzie tą, a nie inną trasą. Połączenia nerwowe są jak te zwrotnice.

Możliwość zmiany trasy, czyli to, po których neuronach popłynie sygnał w sieci, nazywamy plastycznością synaptyczną lub neuronalną. Jest ona podstawą działania pamięci, pomaga w regeneracji po uszkodzeniach czy udarach. Z drugiej strony patologiczna plastyczność może prowadzić do zaburzeń ze spektrum autyzmu, schizofrenii, depresji czy padaczki. Jeżeli idzie o aspekty medyczne, to zidentyfikowaliśmy potencjalny lek, który, jak wierzymy, będzie skutecznie hamował rozwój padaczki.

Skąd się wziął pomysł na ten lek?

To długa historia. Podczas stażu podoktorskiego w USA zajmowałem się podziałami komórki. Tym, co decyduje, że się dzielą albo nie. W każdej naszej komórce mamy ponad 20 tys. genów. Informacja w nich zawarta może być wyrażona w postaci białek. Ale to nie jest tak, że wszystkie geny wszędzie są aktywne. Już w latach 80. naukowcy opisali to, że kiedy komórka zaczyna się dzielić, musi w tym celu dojść do pobudzenia konkretnych genów.

Zacząłem wtedy podejrzewać, że do podobnego pobudzenia może także dochodzić, gdy w mózgu następuje reorganizacja połączeń pomiędzy komórkami. Kiedy wraz ze współpracownikami zaczęliśmy prowadzić eksperymenty, okazało się, że podanie do mózgu szczura neuroprzekaźnika, kwasu glutaminowego, pobudza aktywność genów i produkcję białek. To było pierwsze w świecie opisanie takiego zjawiska w kontekście neuroplastyczności.

Badając kolejne etapy tego procesu, natrafiliśmy na enzym tzw. metaloproteazę macierzową 9 (MMP-9). To od ponad 20 lat nasz główny obiekt badawczy. Okazało się, że aktywuje się ona m.in. w stanach drgawkowych, a te są powiązane z padaczką. U dorosłych ludzi padaczka najczęściej się rozwija po urazie mózgu lub udarze. Ocenia się, że występuje od kilku do może ponad 20 proc. osób po takim przejściu. Po urazie notujemy masywny wzrost MMP-9. Myszy zmodyfikowane genetycznie w taki sposób, że nie miały MMP-9, o wiele rzadziej rozwijały padaczkę. Z kolei szczury, które miały więcej tego białka jedynie w komórkach nerwowych, zapadały na nią zdecydowanie łatwiej. Ten enzym wydaje się więc mieć kluczowe znaczenie.

MMP-9 była wcześniej znana badaczom nowotworów i stworzono nawet tzw. inhibitory ograniczające jej działanie, ale podczas prób klinicznych okazało się, że ich przewlekłe podawanie powoduje skutki uboczne. Próby zarzucono, ale opracowane związki zostały.

W przypadku urazu mózgu MMP-9 pojawia się w ciągu kilku minut do kilku godzin i sądzimy, że w tym czasie wpływa na przebudowę połączeń między neuronami. Te zmiany po latach, w kontakcie z innym bodźcem, mogą wywołać objawy padaczki, schizofrenii czy depresji. Ale jako że MMP-9 jest aktywna krótko, a padaczka rozwija się później, chcieliśmy sprawdzić, czy inhibitor podawany wkrótce po urazie, nie przewlekle, ale na ostro, może mieć korzystny wpływ.

Weszliśmy we współpracę z firmą Pikralida i sprawdzaliśmy, które ze znanych już leków działających na MMP-9 będą hamowały rozwój padaczki w modelu. I zidentyfikowaliśmy jedną taką substancję. To przełom, bo dziś nie ma na świecie żadnej terapii, która byłaby w stanie zahamować rozwój padaczki, możemy jedynie starać się redukować objawy.

Jak daleko jest od ewentualnego wprowadzenia leku do terapii?

Pikralida wchodzi w pierwszą fazę badań klinicznych. Sprawdzone zostanie, czy stosowanie tego leku nie szkodzi ludziom. Wydaje się, że nie powinno, skoro był on podawany ludziom nawet w dużo większych dawkach. Potem jest faza druga, czyli ocena skuteczności. To złożony proces, który niestety zazwyczaj trwa wiele lat i trudno określić jego finał.

To jednak tylko drobny wycinek badań, które prowadzicie w BRAINCITY.

Centrum BRAINCITY to skrót od „Brain Plasticity”. Wszyscy zajmujemy się plastycznością, ale na różnych poziomach.

Dr hab. Ewelina Knapska, profesor Instytutu i kierowniczka Pracowni Neurobiologii Emocji, również interesuje się białkiem MMP-9, ale w kontekście zachowań społecznych i zachowań apetytywnych, czyli takich, których celem jest otrzymanie nagrody. Ponad 10 lat temu kilka zespołów badawczych, w tym nasz, pokazało, że w zespole łamliwego chromosomu X, rodzaju autyzmu, brak pewnego białka powoduje, że na synapsie pojawia się zbyt wiele MMP-9 i to może być jedna z przyczyn tej choroby. W ubiegłym roku dr Alicja Puścian z Pracowni Neurobiologii Emocji pokazała, że podanie inhibitora MMP-9 do niewielkiej części mózgu zwanej jądrem środkowym ciała migdałowatego znosi zaburzenia poznawcze u myszy będących modelem tej choroby, nie wpływając na zaburzenia zachowań społecznych. Jedne i drugie deficyty są objawami autyzmu. W rezultacie zaproponowano, by terapia tej choroby miała charakter celowany w ściśle określone objawy.

Z kolei dr Ali Jawaid, kierownik Pracowni Badań Translacyjnych w Chorobach Neuropsychiatrycznych, interesuje się tym, jak środowisko wpływa na różne schorzenia, w tym zaburzenia lękowe. Środowisko rozumiane szeroko, od diety po konflikty zbrojne. Dr Jan Kamiński, kierownik Pracowni Neurofizjologii Umysłu, przyjechał do nas z Los Angeles, by prowadzić badania unikatowe w skali światowej. Interesuje go, jak kształtuje się aktywność pojedynczych neuronów w mózgu człowieka. I wreszcie jest dr Anna Beroun, kierowniczka Pracowni Plastyczności Neuronalnej, która zajmuje się tak zwanymi synapsami milczącymi, przez które sygnał nie płynie. Sprawdza, jakie są mechanizmy ich występowania i przekształcania w synapsy aktywne.

Ze swej natury te badania obejmują wiele dziedzin, od biochemii po informatykę.

Tak, zdecydowanie! Dr Jan Kamiński szeroko stosuje uczenie maszynowe. Jednocześnie istotne jest obrazowanie. Razem zespołem prof. Ryszarda Buczyńskiego z Instytutu Mikroelektroniki i Fotoniki Sieci Badawczej Łukasiewicz oraz grupą dr. Radka Łapkiewicza z Instytutu Fizyki Doświadczalnej Wydziału Fizyki UW stworzyliśmy nowatorskie włókna optyczne. Dzięki nim możemy wniknąć w głąb mózgu, by zobaczyć w czasie rzeczywistym, która jego część jest aktywna i to nie w zakresie wielkich zespołów komórek, ale aktywności pojedynczych neuronów.

To daje możliwość bardziej szczegółowego zrozumienia, co dzieje się w mózgu.

Tak i tylko takie rozumienie ma sens. Mamy sieć miliardów komórek w mózgu. Każda z nich ma setki czy tysiące połączeń. Jeśli tych połączeń nie opiszemy, nic nie zrozumiemy. To zajmie jeszcze dużo czasu, ale wydaje się, że uchwyciliśmy już istotę zjawiska. To sprawia, że można już uwierzyć, że będziemy w stanie to wszystko odtworzyć w pudełeczku z krzemu czy plastiku.

Na ile istotne dla funkcjonowania BRAINCITY było finansowanie FNP?

Było kluczowe z kilku względów. Umożliwiło stworzenie konsorcjum zespołów badawczych. Jak wspominałem, neuronauka jest tak złożona i interdyscyplinarna. Tylko w takim konsorcjum, w interakcji, możemy odpowiadać na najważniejsze pytania. Po drugie, jesteśmy nadzorowani przez Międzynarodowy Komitet Naukowy, co powoduje, że stosujemy najlepsze światowe praktyki naukowe. Naszym partnerem jest EMBL, jedno z najlepszych laboratoriów na świecie, które pozycję osiągnęło m.in. dzięki profesjonalnym metodom zarządzania badaniami naukowymi. My te metody przenosimy do nas. Chcemy, żeby w Polsce była instytucja, która stosuje te same zasady prowadzenia pracy naukowej, jakimi kierują się czołowe światowe placówki.

Więcej o wynikach badań z polskich laboratoriów w raporcie pt. „Nauka w czasach przemian. Jak badania finansowane z Funduszy Europejskich pomagają chronić nas przed globalnymi zagrożeniami i wykorzystywać historyczne szanse”: www.fnp.org.pl