Krzywda zapisana w genach?

Czy żyjesz każdego dnia z niejasnym przeczuciem, że zaraz może wydarzyć się coś strasznego i że będziesz zmuszony do ucieczki lub walki o życie? Czy dręczą cię ataki paniki i koszmary, zwłaszcza po inwazji Rosji na Ukrainę? A może zawsze trzymasz pod ręką gotówkę i złoto, a w wolnym czasie doskonalisz sztuki walki? Jeżeli odpowiedź na te pytania brzmi „tak”, to warto sprawdzić swoje… drzewo genealogiczne. Badania bowiem sugerują, że trauma doświadczona przez rodziców lub dziadków zwiększa podatność ich potomków na zaburzenia zdrowia psychicznego.

PTSD i kortyzol

Rachel Yehuda, psychiatra i neurolog z Icahn School of Medicine at Mount Sinai w Nowym Jorku, od blisko 40 lat bada międzypokoleniowe przekazywanie traumy. Jej pierwsze analizy związane z tą problematyką dotyczyły grupy ocalałych z Holokaustu, która po II wojnie światowej osiedliła się w Cleveland w stanie Ohio w USA. Połowa z tych osób cierpiała na zespół stresu pourazowego (post-traumatic stress disorder, PTSD), którego typowe symptomy obejmują: lęk i napięcie, uczucie zmęczenia i bezsilności, powracające i intensywne wspomnienia dramatycznych zdarzeń, halucynacje lub koszmary senne związane z przeżytą traumą, a także unikanie przypominających o niej okoliczności. Co ciekawe, osoby z PTSD miały niskie stężenie kortyzolu w organizmie. Yehuda nie miała wątpliwości – nawet jeśli traumatyczne doświadczenie nastąpiło dawno temu, PTSD oznaczało obniżenie poziomu tego hormonu. W kolejnych latach psychiatra skupiła się na dzieciach ludzi ocalałych z Holokaustu. Część z nich skarżyła się na niewyjaśnione napady lęku, żalu czy poczucia winy. Niektóre miały nawet PTSD, chociaż osobiście nie doświadczyły traumatycznych przeżyć (poczęto je po wojnie). Wielu potomków ludzi ocalałych z Holokaustu również miało niski poziom kortyzolu, włączając osoby bez zdiagnozowanych zaburzeń psychiatrycznych.

Mniej więcej w tym samym czasie trwały podobne badania nad weteranami z Wietnamu. Neurobiolodzy John Mason, Earl Giller i Thomas Kosten z Yale University po wnikliwych analizach ogłosili, że żołnierze z PTSD mieli wyższy poziom adrenaliny, ale niższy kortyzolu od pacjentów z innymi diagnozami psychiatrycznymi. Ponieważ napięcie emocjonalne zwykle powoduje wzrost hormonów stresu, w tym kortyzolu, wyniki te były zupełnie niezrozumiałe dla badaczy. Brakowało bowiem naukowych wyjaśnień, jak zagrożenie po ustaniu jego przyczyny może dalej wpływać na organizm. Ale kiedy w 1980 r. psychiatrzy wywalczyli ujęcie zespołu stresu urazowego w trzeciej edycji „Diagnostycznego i statystycznego podręcznika zaburzeń psychicznych (DSM-III)”, wielu badaczy uznało, że wynikało to raczej z pobudek politycznych niż naukowych. Niemniej po raz pierwszy oficjalnie uznano, że trauma może mieć długotrwałe skutki. W kolejnych latach udowodniono, iż weterani z Wietnamu byli bardziej narażeni na rozwój PTSD, jeśli doznali maltretowania w dzieciństwie.

Badano również zgwałcone osoby i ofiary wypadków samochodowych tuż po trafieniu do szpitala. Stwierdzono, że te z niższym poziomem kortyzolu były bardziej podatne na rozwój PTSD. Jeden z ważniejszych programów analitycznych w tej dziedzinie – trwający do dzisiaj – rozpoczęto niedługo po wydarzeniach z 11 września 2001 r. Wśród ocalałych podczas ataku terrorystycznego na World Trade Center było 187 ciężarnych kobiet. Po rozwiązaniu część z nich oraz ich dzieci poddano szczegółowym badaniom. Wiele matek miało PTSD i niezwykle niski poziom kortyzolu, co naukowcy zaczęli wreszcie kojarzyć z tym zaburzeniem. Co zaskakujące, w ślinie niemowląt tych matek również stwierdzono niski poziom kortyzolu. Najwyraźniejszy efekt dotyczył dzieci, których matki w czasie ataku na WTC były w trzecim trymestrze ciąży. Czy u tych osób rozwinie się w przyszłości PTSD? Czas pokaże.

Opisane wyżej badania wykazały zatem, że negatywne doświadczenia mogą wpływać na kolejne pokolenia różnymi drogami. Najbardziej oczywistą ścieżką jest zachowanie rodziców, ale zmiany w komórkach jajowych i plemnikach również decydują o zdrowiu psychicznym dzieci. Dzieje się tak wskutek zmian epigenetycznych odciskających piętno na funkcjonowaniu genów. Nie dochodzi tu do zmian kodu genetycznego, lecz przyłączenia do nici DNA specyficznych grup chemicznych. Takie mechanizmy potencjalnie wyjaśniają, dlaczego efekty traumy trwają długo po ustąpieniu bezpośredniego zagrożenia i są przekazywane kolejnym pokoleniom.

Walka, ucieczka i zamrożenie

Rozplątywanie zagadki traumy, kortyzolu i PTSD zajęło badaczom kolejne dziesięciolecia. W klasycznej odpowiedzi walki lub ucieczki, zidentyfikowanej w latach 20. XX w., zagrożenie uwalnia hormony stresu takie jak adrenalina i kortyzol. Przyspieszają one np. puls i wyostrzają zmysły, aby zagrożona osoba mogła skupić się na uniknięciu niebezpieczeństwa. Uważano, że symptomy te zanikają po ustąpieniu zagrożenia. Jednak Allan Munck z Geisel School of Medicine w Dartmouth zauważył w 1984 r., że wśród hormonów stresu kortyzol odgrywał specyficzną regulacyjną rolę. Jeśli wysokie poziomy hormonów stresu utrzymują się długo, szkodzą organizmowi na wiele sposobów, osłabiając układ odpornościowy i zwiększając podatność na takie problemy jak nadciśnienie. Ale podczas ostrej traumy kortyzol paradoksalnie miewa także efekt ochronny. Zatrzymuje uwalnianie hormonów stresu – w tym samego siebie – zmniejszając potencjalne szkody dla narządów, w tym mózgu.

Powoli zaczął wyłaniać się obraz łączący traumatyczne przeżycia w dzieciństwie (np. maltretowanie) – okres „zamrożenia”, kiedy dziecko zwykle nie może walczyć ani uciekać – z niskim kortyzolem i ryzykiem rozwoju PTSD w przyszłości. Tłumaczyło to duży odsetek osób z PTSD wśród maltretowanych w dzieciństwie weteranów z Wietnamu. Innymi słowy, jeżeli ktoś z niskim poziomem kortyzolu w organizmie doświadczył traumy, to stężenie tego hormonu w jego ciele może być zbyt niskie, by stłumić reakcję stresową. Poziom adrenaliny może wtedy gwałtownie wzrosnąć, utrwalając wspomnienia nowej traumy w mózgu – skąd później powracały jako retrospekcje lub koszmary.

Biochemia traumy

Jaki mechanizm łączy narażenie na traumę z niskim kortyzolem, a następnie z PTSD? Aby rozwikłać tę zagadkę, należało pogłębić badania. Okazało się, że żołnierze z Wietnamu z PTSD mieli większą liczbę receptorów glukokortykoidowych, czyli białek, do których kortyzol się wiąże, aby wywierać różnorodne wpływy. To sugerowało większą wrażliwość na kortyzol: niewielki wzrost stężenia tego hormonu mógł wywołać nieproporcjonalnie silną reakcję fizjologiczną. Skąd jednak zwiększona liczba receptorów glukokortykoidowych u tych osób?

W latach 90. naukowcy zaczęli zdawać sobie sprawę, że ekspresja naszych genów jest wrażliwa na czynniki zewnętrzne, chociażby związane ze środowiskiem życia. Odkrycie to dało początek epigenetyce, czyli nauce o tym, co wpływa na syntezę białek zakodowanych w genach. Okazało się to kluczowe w zrozumieniu zarówno neurobiologii PTSD, jak i międzypokoleniowych skutków traumy. Epigenetycy badają mechanizmy, które włączają i wyłączają ekspresję genów. Jednym z nich jest np. metylacja, polegająca na przyczepianiu się grupy metylowej do DNA. Metylacja w obecności określonych enzymów zmienia transkrypcję genów, co jest podstawowym krokiem w ekspresji genów, gdzie RNA jest tworzony z szablonu DNA. Zwiększona metylacja zazwyczaj utrudnia transkrypcję RNA, podczas gdy mniejsza ją wzmacnia. Te zmiany są trwałe – przetrwają normalny podział komórki i wymagają specyficznych enzymów do ich usunięcia.

W 2015 r. grupa Yehudy jako jedna z pierwszych zidentyfikowała epigenetyczne zmiany w genach weteranów z Wietnamu z objawami PTSD, które częściowo wyjaśniały, dlaczego skutki traumy były tak trwałe, że utrzymywały się przez dziesięciolecia. Zaobserwowano zmniejszoną metylację w ważnym regionie genu NR3C1, kodującego receptor glukokortykoidowy, co zwiększało wrażliwość tych receptorów na kortyzol. Ta epigenetyczna modyfikacja sugeruje potencjalne wyjaśnienie, jak trauma może resetować poziomy kortyzolu. Ciało reguluje odpowiedź na stres poprzez skomplikowany mechanizm sprzężenia zwrotnego. Wzrost poziomu kortyzolu niekiedy skłania organizm do produkowania mniejszej ilości tego hormonu przy jednoczesnym zwiększeniu liczby i reaktywności receptorów glukokortykoidowych. W wyniku zaistnienia zmian epigenetycznych i innych zachodzących w odpowiedzi na traumę pętla sprzężenia zwrotnego może zostać przekalibrowana. U osób, które doświadczyły traumy, systemy stresu bywają uwrażliwione, a poziomy kortyzolu obniżone, co zwiększa ich odpowiedź na kolejną traumę i prowadzi do PTSD. Przed tym ważnym odkryciem sądzono, że trauma może być przekazywana behawioralnie, a problemy psychiczne potomstwa ocalałych z Holokaustu wynikają z napiętego, pełnego żałoby klimatu panującego w ich domach rodzinnych.

Po kim dziedziczymy traumę?

W opisanych wyżej badaniach wybrano tylko tych ludzi, których oboje rodzice przeżyli Holokaust. Lata później, w 2015 r., powtórzono analizy, aby ustalić, czy płeć rodzica ma znaczenie. I miała. Jeśli matka (lub oboje rodzice) borykała się z PTSD, dzieci wykazywały tendencję do niższego poziomu kortyzolu. Jeżeli tylko ojciec przeżył traumę wojenną i miał PTSD, efekt był odwrotny. Odkryto równocześnie słabszą metylację w obrębie genu NR3C1 u potomków ofiar Holokaustu, jeśli z PTSD zmagała się matka lub oboje rodzice. Te zmiany odzwierciedlały to, co zaobserwowano u dzieci matek ocalałych z zamachu na WTC. Ale u dzieci wyłącznie ojców z PTSD odnotowano zwiększoną metylację w obrębie genu NR3C1. Te wyniki nasunęły wniosek, że PTSD u matek i ojców może prowadzić do różnych zmian epigenetycznych u dzieci.

Dalsze badania, rozpoczęte w 2016 r. i zakończone 4 lata później, wykazały obniżony poziom metylacji w NR3C1 oraz w innym genie, FKBP5 (koduje białko zaangażowane w regulację zdolności receptora glukokortykoidowego do wiązania kortyzolu), u potomków matek ocalałych z Holokaustu, które były narażone na traumę we wczesnym dzieciństwie. Efekt ten pojawiał się niezależnie od tego, czy matka miała PTSD. Sugerowało to, że trauma mogła wpłynąć na komórki jajowe matek dziesiątki lat przed poczęciem przez nie dzieci, czyli gdy same były dziećmi.

Oprócz oddziaływania na jajeczka i plemniki trauma zdaje się również decydować o środowisku macicznym. Skrupulatne badania potomstwa kobiet będących w ciąży podczas głodu holenderskiego – sześciu miesięcy w czasie II wojny światowej, kiedy naziści zablokowali dostawy żywności do Holandii, powodując powszechny głód – dostarczyły wczesnych wskazówek na temat wpływów in utero. Zagadnienie to jest też skomplikowane i wiąże się z enzymem znanym jako dehydrogenaza 11-beta-hydroksysteroidowa typu 2 (11b-HSD2). Enzym ten normalnie koncentruje się w wątrobie, nerkach i mózgu. Ale w warunkach niedoboru żywności organizm może obniżyć jego poziomy, aby zapewnić paliwo metaboliczne w celu przetrwania. U dorosłych poziom enzymu wraca do pierwotnego stanu, gdy głód znika, lecz u dzieci poziom ten może pozostać niski przez całe życie.

Ale u dzieci kobiet, które w trakcie głodu holenderskiego były w ciąży, zaobserwowano coś przeciwnego: podwyższone poziomy 11b-HSD2. Wynik ten wydaje się nielogiczny, ale ma swoje wyjaśnienie. Podczas ciąży 11b-HSD2 działa również w łożysku, chroniąc płód przed ekspozycją na krążący kortyzol matki, który bywa toksyczny dla rozwijającego się mózgu. Enzym ten jest szczególnie aktywny w trzecim trymestrze i przekształca kortyzol matki w nieaktywną formę, tworząc rodzaj chemicznej tarczy. Wysokie poziomy 11b-HSD2 u potomków ocalałych z głodu holenderskiego mogą zatem odzwierciedlać pewnego rodzaju adaptację, wysiłek na rzecz ochrony płodu przed obniżonymi poziomami 11b-HSD2 u ich matek. To wszystko oznacza, że potomstwo nie zawsze jest biernym odbiorcą blizn swoich rodziców. Tak jak rodzic może przetrwać traumę dzięki biologicznym adaptacjom, tak potomstwo może przystosować się do biologicznego wpływu jego traumy na własny organizm. I tutaj pojawia się ważne pytanie, czy epigenetyczne zmiany w genach związanych ze stresem, zwłaszcza te obserwowane u potomków osób po przejściach, są zawsze oznakami podatności na jakieś zaburzenia, czy odzwierciedlają mechanizm, dzięki któremu potomstwo staje się lepiej przygotowane do radzenia sobie z podobnymi trudnościami. To obszar wciąż aktywnie badany.

Kuszące jest interpretowanie dziedziczenia epigenetycznego jako historii tego, jak trauma prowadzi do trwałych uszkodzeń. Ale wpływy epigenetyczne mogą również być próbą przygotowania potomstwa do wyzwań podobnych do tych, które spotkały rodziców. Co ciekawe, kilka lat temu u weteranów z Wietnamu odnotowano cofnięcie zmian w metylacji FKBP5, jeśli skorzystali z terapii poznawczo-behawioralnej. Zdrowienie znajduje zatem odzwierciedlenie także w zmianach epigenetycznych. Choć wyniki te są wstępne, sugerują ewentualną szansę na nowe możliwości leczenia.