Raport: W pogoni za absolutem. Jak długo może żyć człowiek?

Ludzie mogą być jedynymi istotami, które są świadome własnej śmiertelności. Nie ma dowodów na to, że inne zwierzęta wiedzą, iż ich czas na Ziemi jest ograniczony. Uświadomienie sobie, że zarówno my, jak i wszyscy, których znamy, pewnego dnia umrzemy, musi być jednym z bardziej niepokojących odkryć dzieciństwa.

Odkąd ludzie zrozumieli, że długość naszego życia jest ograniczona, wiedza ta kształtuje nasze kultury, religie i filozofie. Choć planujemy, robimy kariery i zachowujemy się tak, jakbyśmy mieli żyć bez końca, lęk przed śmiercią i pragnienie, by ją przezwyciężyć, pozostają niezmienne.

Jako gatunek poczyniliśmy ogromne postępy w walce ze śmiertelnością. W czasach współczesnych śmierć w wyniku przemocy, chorób i głodu stała się rzadsza niż dawniej. Jednocześnie postęp medycyny i gwałtowny spadek współczynników dzietności doprowadziły do starzenia się społeczeństw. Odsetek osób w wieku powyżej 65 lat szybko rośnie, podczas gdy liczba osób w wieku produkcyjnym, które je utrzymują, maleje. Zrozumienie procesu starzenia się jest więc pilnym wyzwaniem praktycznym. Jeśli uda nam się opóźnić jego skutki, osoby starsze mogą dłużej pozostawać zdrowe, niezależne i aktywne zawodowo.

Obok tego imperatywu zdrowia publicznego istnieje jednak odwieczne marzenie. Coraz więcej technologicznych potentatów finansuje przedsięwzięcia, których celem jest nie tylko spowolnienie starzenia się, lecz całkowite jego pokonanie. Dążeniem jest radykalne wydłużenie życia, a ostatecznie coś zbliżonego do nieśmiertelności. Ale czy to w ogóle możliwe?

Działania te sprawiają, że naukowcy próbują rozwikłać jedną z największych zagadek samego życia: czy istnieje biologiczny powód, dla którego ludzie muszą umierać? A jeśli nie, czy w przyszłości moglibyśmy zacząć żyć wiecznie?

Różnorodność długości życia występująca w przyrodzie sugeruje, że starzenie się nie jest z góry ustalone. Mimo że wszystkie organizmy zbudowane są z tych samych chemicznych cegiełek, poszczególne gatunki mogą żyć skrajnie różnie długo. Jętki żyją zaledwie kilka dni, myszy około dwóch lat, natomiast wieloryby grenlandzkie i rekiny grenlandzkie – nawet kilka stuleci. Galapagos żyją tak długo, że jeden z osobników, który padł dopiero na początku XXI wieku, przyszedł na świat w czasach, gdy Charles Darwin osobiście badał ten archipelag.

Różnice te nie są przypadkowe. Długość życia jest ściśle związana z metabolizmem. Mniejsze zwierzęta na ogół mają wyższe tempo metabolizmu i żyją krócej; większe zwykle wolniej przetwarzają energię i żyją dłużej.

Dobór naturalny nie przejmuje się tym, jak długo żyje organizm. Faworyzuje cechy zwiększające sukces reprodukcyjny. Każdy gatunek musi dokonywać kompromisów w sposobie rozdysponowania zasobów między wzrost, rozmnażanie i utrzymanie organizmu. Mysz nie zwiększy swojej zdolności do wydania na świat większej liczby potomstwa, inwestując w długowieczność, jeśli wcześniej prawdopodobnie zginie z głodu albo padnie ofiarą drapieżnika. Dla myszy korzystniejsze jest więc inwestowanie w szybki wzrost i rozmnażanie. Większe zwierzęta, takie jak wieloryby, dojrzewają jednak powoli i później przystępują do rozmnażania. Ich ogromne rozmiary zmniejszają również ryzyko, że zwierzęta te padną ofiarą drapieżników, przez co bardziej opłaca się im inwestować w długotrwałe utrzymanie organizmu.

Ta sama logika wyjaśnia niektóre znaczące wyjątki. Ptaki i nietoperze często żyją znacznie dłużej niż podobnej wielkości ssaki lądowe, ponieważ latanie zmniejsza ryzyko zostania ofiarą, a także pozwala żerować na dużym obszarze, ograniczając ryzyko śmierci z głodu. Kiedy dłuższe przeżycie zwiększa sukces reprodukcyjny, ewolucja faworyzuje wolniejsze starzenie.

Ewolucja może również sprzyjać genom, które przynoszą korzyści we wczesnym okresie życia, nawet jeśli w późniejszym wieku zaczynają działać na naszą niekorzyść. Na przykład te same geny, które w młodości przyspieszają wzrost lub chronią przed nowotworami, mogą później przyczyniać się do starzenia. Ta ewolucyjna koncepcja starzenia się znana jest jako teoria antagonistycznej plejotropii.

„Plejotropia” oznacza, że jeden gen może wywoływać więcej niż jeden skutek, a „antagonistyczna” – że niektóre z tych skutków mogą być szkodliwe. Teoria ta zakłada, że starzenie się nie jest samo w sobie przystosowaniem, lecz niezamierzonym skutkiem kompromisów, jakie wymusza ewolucja. W rezultacie każdy gatunek ma określoną maksymalną długość życia.

A jak jest z nami? W ciągu ostatnich 150 lat oczekiwana długość życia człowieka mniej więcej się podwoiła dzięki postępom w dziedzinie zdrowia publicznego, odżywiania i medycyny. Czym innym jest jednak oczekiwana długość życia, a czym innym biologiczna granica ludzkiej długowieczności. Już przed wiekami niektórzy ludzie dożywali niezwykle sędziwego wieku. Michał Anioł żył prawie 90 lat. Najdłużej udokumentowane życie ludzkie było udziałem Jeanne Calment, która zmarła w 1997 roku w wieku 122 lat. Od tamtej pory nikt nie dożył ponad 120 lat. Przy obecnych ograniczeniach biologicznych wydaje się mało prawdopodobne, by człowiek mógł żyć znacznie dłużej. Przekroczenie tej granicy wymagałoby zmiany samej biologii starzenia.

W miarę starzenia się tracimy masę mięśniową, a wraz z nią siłę, sprawność ruchową i zdolność utrzymywania równowagi. Szybciej się męczymy i coraz trudniej przychodzi nam wykonywanie codziennych czynności. Coraz częściej pojawiają się choroby przewlekłe, a odporność na infekcje słabnie. Pogarszają się również funkcje poznawcze. Objawy te są jedynie zewnętrznymi oznakami stopniowego pogarszania się funkcjonowania komórek i tkanek. U podstaw tego procesu leżą zmiany i uszkodzenia zachodzące w cząsteczkach tworzących nasz organizm oraz zaburzenia w sposobie, w jaki ich funkcjonowanie jest regulowane przez geny.

Kiedyś starzenie się postrzegano jako zużywanie się organizmu – coś w rodzaju stopniowego psucia się maszyny. Współczesna biologia pokazuje jednak znacznie bardziej złożony obraz. Komórki mają wyrafinowane mechanizmy naprawy uszkodzeń, dbania o prawidłowy zestaw białek, odzyskiwania i ponownego wykorzystywania zużytych elementów oraz regulowania metabolizmu. Starzenie się zachodzi nie tylko dlatego, że z czasem narasta liczba uszkodzeń. Przyczyną jest również to, że same mechanizmy chroniące organizm stają się stopniowo coraz mniej skuteczne.

Charakterystyczne oznaki biologicznego starzenia się pojawiają się w wielu układach organizmu. Należą do nich uszkodzenia i zmiany w DNA, pogorszenie jakości białek i zaburzenia ich rozmieszczenia, nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów, osłabienie reakcji organizmu na składniki odżywcze, przewlekły stan zapalny oraz zmniejszająca się liczba komórek macierzystych. Wszystkie te procesy są ze sobą ściśle powiązane – zaburzenie jednego z nich często wpływa na wiele pozostałych.

Dobra wiadomość jest taka, że nie istnieje żadne prawo fizyki ani chemii, które uniemożliwiałoby nam wpływanie na te procesy i ich modyfikowanie. Problem w tym, że starzenie się jest niezwykle złożonym zjawiskiem.

Jedną z najskuteczniejszych metod, jakie dotąd odkryto, jest ograniczenie podaży kalorii. Zwierzęta otrzymujące tylko tyle kalorii, ile potrzeba do prawidłowego odżywienia organizmu, często dłużej zachowują dobre zdrowie i żyją znacznie dłużej. Ograniczenie podaży kalorii upośledza syntezę białek i pobudza autofagię – proces komórkowego recyklingu, podczas którego usuwane są uszkodzone cząsteczki i organelle.

U gatunków od robaków i much po gryzonie i naczelne ograniczenie podaży kalorii sprawia, że zwierzęta zachowują biologiczne cechy młodszego wieku. Ta metoda ma jednak istotne wady. Ciągłe uczucie głodu, większa wrażliwość na zimno, wolniejsze gojenie się ran i obniżone libido sprawiają, że ścisłe ograniczenie kalorii jest trudne do utrzymania.

Naukowcy poszukiwali leków, które naśladowałyby niektóre efekty ograniczenia podaży kalorii, ale nie powodowały związanych z nim działań niepożądanych. Jedną z obiecujących substancji jest rapamycyna, odkryta pierwotnie w próbkach gleby pobranych z Wyspy Wielkanocnej, zwanej przez jej rdzennych mieszkańców Rapa Nui. Związek ten wpływa na szlak komórkowy zwany TOR (lub mTOR, mechanistic target of rapamycin), który odgrywa ważną rolę w regulowaniu wzrostu i metabolizmu. U myszy rapamycyna wydłuża życie i poprawia kilka parametrów zdrowotnych. Jest jednak również lekiem immunosupresyjnym, co budzi obawy związane z ryzykiem infekcji i bezpieczeństwem długotrwałego stosowania. Obecnie naukowcy sprawdzają, czy zmniejszenie dawki rapamycyny albo opracowanie jej chemicznych odpowiedników pozwoli uzyskać korzystne efekty bez związanych z nią zagrożeń.

Zainteresowanie wzbudza również metformina, powszechnie stosowany lek przeciwcukrzycowy. Działa ona na białko znajdujące się w mitochondriach i uczestniczące w oddychaniu komórkowym, przez co pośrednio wpływa na szlaki uruchamiane w odpowiedzi na ograniczenie podaży kalorii. Dowody na jej korzystne działanie u zdrowych osób są jednak niejednoznaczne. Nowsze leki z grupy agonistów GLP-1, stosowane w leczeniu cukrzycy i otyłości, również wydają się korzystnie wpływać na wiele narządów, w tym mózg. One także mają jednak działania niepożądane, m.in. mogą powodować utratę masy mięśniowej. Zanim metformina i leki z grupy GLP-1 będą mogły być stosowane jako terapie przeciwstarzeniowe, trzeba je dokładnie sprawdzić w badaniach klinicznych.

Jednym z głównych kierunków badań nad starzeniem się jest senescencja komórkowa. Komórki uszkodzone lub poddane działaniu stresu mogą przejść w stan senescencji: przestają się dzielić i zaczynają wydzielać cząsteczki wywołujące stan zapalny. We wczesnym okresie życia jest to korzystna reakcja, która wspomaga rozwój, gojenie ran i ochronę przed nowotworami. Z wiekiem jednak komórki senescentne gromadzą się szybciej, niż organizm jest w stanie je usuwać.

Wywoływany przez nie stan zapalny przyczynia się do zaburzeń funkcjonowania tkanek w całym organizmie. U myszy usunięcie komórek senescentnych może łagodzić wiele oznak starzenia się. Odkrycie to wzbudziło ogromne zainteresowanie tzw. lekami senolitycznymi, których zadaniem jest wybiórcze usuwanie tych komórek. Kilka takich substancji jest obecnie badanych pod kątem ich zastosowania w leczeniu chorób związanych z wiekiem, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów czy włóknienie. Trzeba oczywiście przede wszystkim sprawdzić, czy leki te są bezpieczne, ale równie ważne jest znalezienie właściwej równowagi: komórki senescentne pełnią określone funkcje biologiczne, więc ich bezkrytyczne usuwanie mogłoby wywołać nowe problemy.

Kolejny, dość niezwykły eksperyment zwrócił uwagę na zupełnie inną możliwość spowalniania starzenia. W procesie zwanym parabiozą naukowcy chirurgicznie połączyli pary szczurów w taki sposób, aby miały wspólny układ krążenia. Starsze szczury połączone z młodszymi żyły dłużej niż te, które połączono ze zwierzętami w podobnym wieku. Wyniki tych badań zainspirowały później wiele firm oferujących przetaczanie osocza pochodzącego od młodych dawców. Nie ma jednak przekonujących dowodów na to, że takie zabiegi spowalniają starzenie się u ludzi. Badania te zapoczątkowały natomiast intensywne poszukiwania substancji obecnych we krwi, których poziom zmienia się wraz z wiekiem i które w przyszłości mogłyby znaleźć zastosowanie jako leki.

Większość tych metod ma na celu spowolnienie starzenia. Bardziej radykalnym celem jest jego odwrócenie.

Możliwość ta wyłoniła się z serii odkryć dokonywanych na przestrzeni dziesięcioleci, dotyczących komórek wczesnego zarodka, które odznaczają się niezwykłą plastycznością. Te tak zwane pluripotentne komórki macierzyste mogą dać początek dowolnej tkance organizmu. W późniejszych stadiach komórki macierzyste stopniowo się specjalizują, a każda ich klasa wytwarza określone rodzaje tkanek, takie jak komórki układu nerwowego czy krwi.

W 1958 roku brytyjski biolog John Gurdon wykazał, że jądro komórki kijanki można przeszczepić do komórki jajowej i w ten sposób stworzyć zupełnie nowy żabi organizm. Później, w 1997 roku, owca Dolly stała się dowodem na możliwość klonowania ssaków. Dokładny sposób cofania dojrzałych komórek do wczesnego stadium embrionalnego pozostawał jednak niejasny.

Przełom nastąpił w 2006 roku, kiedy japoński biolog Shinya Yamanaka (noblista z 2012 roku) odkrył, że aktywacja zaledwie czterech genów może przekształcić dojrzałe komórki w pluripotencjalne komórki macierzyste. Te tzw. czynniki Yamanaki skutecznie skłaniają komórki do powrotu do wcześniejszego stadium embrionalnego poprzez ich przeprogramowanie genetyczne. Odkrycie to dało nadzieję – skoro potrafimy wyzerować wiek komórkowy, być może będziemy w stanie odwrócić samo starzenie.

Zastosowanie pełnego procesu przeprogramowania u dorosłego organizmu byłoby niebezpieczne, ponieważ powstające w jego wyniku komórki pluripotentne mogłyby tworzyć guzy zwane potworniakami. Naukowcy zaczęli więc badać częściowe przeprogramowanie, polegające na krótkotrwałej aktywacji czynników Yamanaki w sposób, który wydaje się odmładzać komórki, a jednocześnie zachowywać ich wyspecjalizowaną tożsamość.

Wyniki uzyskane u myszy są niezwykle obiecujące. U leczonych zwierząt często obserwuje się poprawę funkcjonowania tkanek oraz zmianę wskaźników wieku biologicznego. W jednym z eksperymentów naukowcy mieli zregenerować uszkodzony nerw wzrokowy, wprowadzając czynniki Yamanaki do oka za pośrednictwem nośnika wirusowego. Obecnie prowadzone są badania kliniczne mające sprawdzić, czy procedura ta może odwrócić degenerację siatkówki lub nerwu wzrokowego.

Nadal jednak pozostają poważne przeszkody. Obecnie zazwyczaj wykorzystuje się w tych metodach systemy dostarczania genów, które nie są idealne pod względem powszechnego stosowania u ludzi. Przeprogramowanie często przebiega nierównomiernie, obejmując skupiska komórek, podczas gdy inne komórki w tym samym narządzie pozostają niezmienione. Poszczególne narządy starzeją się w różnym tempie i mogą wymagać specyficznego ukierunkowania terapii. Naukowcy poszukują bezpieczniejszych i łatwiejszych do kontrolowania metod, w tym małych cząsteczek, które mogłyby wywoływać przeprogramowanie bez wprowadzania nowych genów.

Mimo tych wyzwań przeprogramowanie komórkowe stanowi dotąd najbardziej obiecującą drogę do rzeczywistego odmłodzenia, a nie tylko spowolnienia pogarszania się funkcjonowania organizmu.

Nawet jeśli takie interwencje okażą się skuteczne, ich przełożenie na medycynę będzie trudne. Terapie przeciwstarzeniowe muszą spełniać wyższe wymagania niż leczenie chorób zagrażających życiu. Pacjenci z zaawansowanym nowotworem mogą zaakceptować znaczne ryzyko związane z eksperymentalnymi lekami, ponieważ inaczej czeka ich pewna śmierć. Zdrowi ludzie prawdopodobnie nie będą skłonni tolerować poważnych działań niepożądanych leków, które być może musieliby przyjmować przez dziesięciolecia. Kolejną przeszkodą są badania kliniczne. Organy regulacyjne zazwyczaj zatwierdzają terapie przeznaczone do leczenia konkretnych chorób, a nie starzenia jako takiego. W rezultacie naukowcy często badają interwencje przeciwstarzeniowe pośrednio, prowadząc badania nad chorobami związanymi z wiekiem.

Wiele badań nad przeciwdziałaniem starzeniu motywuje idea wydłużenia „healthspan” – liczby lat, które przeżywamy w zdrowiu – bez konieczności wydłużania długości życia. Zgodnie z tą koncepcją ludzie powinni dążyć do tego, by jak najdłużej zachować zdrowie i samodzielność, a następnie doświadczać stosunkowo krótkiego okresu pogorszenia stanu zdrowia przed śmiercią. To atrakcyjna idea, ale mało jest dowodów na to, że jest możliwa do zrealizowania. W wielu krajach ludzie żyją coraz dłużej, ale zwiększył się odsetek długości życia z wieloma przewlekłymi chorobami. Chociaż między poszczególnymi krajami występują uderzające różnice pod względem odsetka długości życia w dobrym zdrowiu. Na przykład mieszkańcy Szwecji przez znacznie krótszy okres pod koniec życia doświadczają niepełnosprawności niż mieszkańcy Wielkiej Brytanii. Różnice te świadczą, że polityka zdrowia publicznego, styl życia i opieka medyczna mogą wpływać nie tylko na to, jak długo żyjemy, lecz także na to, w jakim stanie zdrowia.

Ostatecznie jednak, czy którekolwiek z tych odkryć pozwoli nam znacząco wydłużyć ludzkie życie? Nie ma naukowej reguły, która wykluczałaby taką opcję, podobnie jak nie ma naukowej reguły, która nakazywałaby uznać podróże międzygwiezdne za niemożliwe. Problem polega na tym, że praktyczne komplikacje są ogromne. Starzenie obejmuje niezliczone wzajemnie oddziałujące procesy w komórkach, tkankach i narządach. Znaczące wydłużenie życia wymagałoby jednoczesnego opanowania wielu z nich. Mało prawdopodobne jest, by pojedyncza interwencja mogła wyłączyć starzenie, nie wywołując przy tym innych zmian w naszym organizmie.

Tymczasem, czekając na przełomowe postępy medycyny, wszyscy możemy na własną skalę stosować podstawowe strategie przeciwdziałania starzeniu. Naukowcy wiedzą, że umiarkowanie kaloryczna dieta, zapewniająca odpowiednią ilość owoców i warzyw, wpływa na szlaki związane z ograniczeniem podaży kalorii. Znaczna część procesów naprawczych i regeneracyjnych zachodzących w naszym organizmie odbywa się podczas snu, a aktywność fizyczna pomaga w regeneracji tkanek, w tym mięśni i mitochondriów. Na razie najlepiej udokumentowanymi sposobami wspierania zdrowego starzenia pozostają trzy elementy: dieta, aktywność fizyczna i sen. Ponadto istnieją mocne dowody na to, że unikanie izolacji społecznej i poczucie celu wiąże się z lepszym zdrowiem i dłuższym życiem.

Dopóki wypadki, klęski żywiołowe, choroby i wojny mogą nas zabijać, prawdziwa nieśmiertelność pozostaje poza naszym zasięgiem. Również życie przez setki lat w najbliższej przyszłości wydaje się mało prawdopodobne. Zamiast tego możemy myśleć o życiu jak o niekończącym się bankiecie, na który kolejne osoby przybywają i po pewnym czasie go opuszczają. Powinniśmy uważać się za szczęśliwców, że w ogóle możemy być jego uczestnikami, i cieszyć się ucztą, dopóki możemy.