Kij z dwoma końcami współdecyduje o przebiegu COVID-19
Naukowcy użyli bardzo przemyślnego fortelu, aby móc eksperymentalnie badać rolę genu APOE kodującego białko apoliporoteinę E: uzyskali myszy, u których ich własny gen APOE zastąpili wariantem ludzkim. Następnie zarażali gryzonie specjalnie spreparowanym wirusem SARS-CoV-2 i badali przebieg choroby. W ten sposób mogli pracować z ludzkimi genami, co w przypadku pacjentów chorych na COVID-19 jest zupełnie wykluczone. Efekty opisali w „Nature”.
Warianty, które komplikują COVID-19 i grypę
Ludzki gen APOE występuje w trzech wariantach: APOE2, APOE3 i APOE4. Większość populacji ludzkiej – ok. 78 proc. – ma wariant APOE3. APOE2 i APOE4 występują w wyraźnej mniejszości – pierwszy u ok. 8 proc., a drugi u ok. 14 proc. ludzi.
Z artykułu w „Nature” wynika, że to właśnie te dwa rzadko występujące warianty – a szczególnie APOE4 – odpowiedzialne są za ciężki przebieg choroby. Badacze ustalili też, że ich obecność powoduje złą regulację układu odpornościowego na samym początku infekcji. Największe nasilenie aktywności genów odpowiedzialnych za zapalenie tkanek na początku choroby występowało u myszy z wariantem APOE2. Jednak to u zwierząt z ludzkim genem APOE4 obserwowano największe zmiany prowadzące do nasilenia stanu zapalanego w późniejszych stadiach choroby. Te obserwacje korelowały z tymi z 2021 r. – wykazującymi, że obecność genu APOE4 zwiększa infekcję SARS-CoV-2 w komórkach mózgu – astrocytach i neuronach. Wyniki te sugerują, że APOE2 i APOE4 mogą zaostrzać przebieg choroby, obecność wariantu APOE3 może zaś wpływać nań łagodząco.
Analiza zgromadzonych w brytyjskim Biobanku danych 400 tys. pacjentów potwierdziła, że obecność dwóch alleli APOE4, czyli tzw. stan homozygotyczny, szczególnie korelowała z samym zakażeniem SARS-CoV-2, a dwóch alleli APOE2 lub APOE4 – z ciężkim, często śmiertelnym przebiegiem COVID-19. Naukowcy sądzą, że te warianty genu APOE mogą wpływać nie tylko na przebieg COVID-19, ale także innych chorób wirusowych, np. grypy.
Gen, który niesie i zagrożenie, i spokój
Białko apoliporoteina E kodowane przez gen APOE nie pierwszy raz przyciąga uwagę naukowców. Jest ono bowiem aktywnie zaangażowane w metabolizm cholesterolu w organizmie – a zatem również z chorobami krążenia wywoływanymi miażdżycą. Do rozwoju tej choroby predysponuje obecność wariantu APOE4. Co ciekawe, jest on także czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu malarii i wystąpienia choroby Alzheimera. Jednak ma pozytywny wpływ na płodność, przyswajanie witaminy D i lepiej niż APOE3 chroni dzieci przed śmiertelnością wywołaną chorobami wieku dziecięcego.
Z jednej strony, obecność wariantu APOE4 w genomie może być więc sporym genetycznym obciążeniem. Z drugiej – jest źródłem korzyści. To typowa dla wielu wariantów genów sytuacja, bo każdy (genetyczny) kij ma dwa końce. Gdyby APOE4 działał wyłącznie negatywnie, zapewne zanikłby w procesie ewolucji. Wszystkie trzy warianty genu APOE są jednak obecne w genomach ludzi od 7,5 miliona lat, czyli od oddzielenia się linii hominidów od reszty naczelnych. Wygląda na to, że tak pozostanie przez kolejne miliony lat. Jeśli tylko ludzkość tyle przetrwa.