Edycja genów metodą CRISPR/Cas9 nadzieją w terapiach onkologicznych
CRISPR/Cas9 to najbardziej pewna metoda edycji genów, nagrodzona Noblem z chemii w 2020 roku. Właśnie pojawiły się doniesienia o jej użyciu do leczenia nowotworów krwi – białaczek u dzieci oraz guzów litych. Oba typy manipulacji genetycznej dotyczą limfocytów T, czyli komórek odpornościowych – w efekcie stają się one bardziej wydajne w zwalczaniu komórek rakowych.
W publikacji w „Science” z 26 października 2022 r. opisane zostały wyniki badań pierwszej fazy klinicznej przeprowadzonych w Londynie na 6 dzieciach z zaawansowaną białaczką. Prof. Waseem Qasim z University College London i Great Ormond Street Institute of Child Health w Londynie postanowił sprawdzić, czy można uzyskać uniwersalne genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, które skutecznie atakowałyby komórki nowotworowe małych pacjentów. Utworzył trzy banki takich komórek noszących nazwę TT52CAR19 T cells, w których zmodyfikowano dwa geny: TRAC i CD52. Zastosowanie metody CRISPR/Cas9 znacznie przyśpieszyło otrzymywanie takich limfocytów T i uzyskanie banków tych komórek.
Czworo z sześciu małych pacjentów przeszło do remisji po miesiącu od podania komórek TT52CAR19 T, co pozwoliło na przeprowadzenie przeszczepu komórek szpiku pobranych od dawców (klasyczna metoda leczenia białaczek). Dwoje pozostało w remisji przez odpowiednio 9 i 18 miesięcy po leczeniu, podczas gdy u pozostałych dwóch doszło do nawrotu choroby pomimo przeszczepienia komórek szpiku od dawców. W tych tylko częściowo pozytywnych wynikach naukowcy widzą jednak wiele możliwości ulepszenia tej metody i twierdzą, że jej stosowanie do konstruowania banków TT52CAR19 limfocytów T będzie miało kluczowe znaczenie w przyszłości.
Inne modyfikacje genetyczne limfocytów T zostały opisane w „Nature” z 10 listopada 2022 r. przez grupę z USA, którą kierowali Antoni Ribas, Arati V. Rao i Stefanie J. Mandl z PACT Pharma z San Francisco i z University of California w Los Angeles (UCLA) w Kalifornii. Zastosowano je do leczenia zaawansowanych guzów litych (jelita grubego, piersi i płuca) u 16 pacjentów. W tym badaniu naukowcy zastosowali jeszcze bardziej zmyślne podejście. Pobrali od pacjentów ich własne limfocyty T i szukali na ich powierzchni białek receptorowych, które podejrzewali o rozpoznawanie komórek guzów litych obecnych u chorych. Następnie używając metody CRISPR/Cas9 usunęli z limfocytów T podobne receptory i zastąpili je tymi, które wytypowali jako najbardziej skuteczne w rozpoznawaniu komórek rakowych.
Dla każdego z 16 pacjentów przeprowadzono indywidualnie wybrane modyfikacje genetyczne ich limfocytów T tak, że zawierały one trzy różne wytypowane przez naukowców receptory. Zmodyfikowane komórki hodowano w laboratorium do uzyskania takiej ich ilości, która, jak sądzili naukowcy, mogłaby już mieć działanie lecznicze. Następnie wprowadzono je do krwioobiegu pacjentów. I rzeczywiście docierały do ich guzów nowotworowych.
U pięciu pacjentów ta eksperymentalna terapia wstrzymała wzrost guzów, u pozostałych jedenastu nowotwory rozwijały się jednak nadal. Stefanie Mandl odpowiedzialna za te próby kliniczne sądzi, że taki wynik związany był z zaawansowanym stadium nowotworów. Uważa jednak również, że zastosowanie metody CRISPR/Cas9 bardzo ułatwiło i przyśpieszyło uzyskanie odpowiednio zmienionych limfocytów T. A w tym podejściu terapeutycznym czas ma ogromne znaczenie. Zastosowanie tej metody po dalszych usprawnieniach u pacjentów z mniej zaawansowanymi guzami powinno pozwolić na zwiększenie wydajności leczenia.
Guzy lite są szczególnie trudne do leczenia przy pomocy terapii genetycznych, ponieważ zmodyfikowanym komórkom odpornościowym jest o wiele trudniej dotrzeć do ich wnętrza niż w przypadku białaczek czy chłoniaków, których komórki nowotworowe znajdują się w krwi. Wytwarzają one również wiele mechanizmów obronnych, zabezpieczających ich komórki rakowe przed atakiem limfocytów T. Dlatego właśnie wyniki badań grupy prof. Mandl napawają prawdziwą nadzieją na skuteczne leczenie guzów litych w przyszłości. To pierwsze kroki w tym kierunku, ale zapowiadają prawdziwy przełom.