Bestsellerowe leki na odchudzanie ujawniają sekrety sytości, ale i uzależnień

Kimberly Chauche, sekretarz w korporacji w Lincoln w stanie Nebraska, wspomina, że zawsze miała nadwagę. Lekarze próbowali zrozumieć przyczynę tego stanu, od kiedy skończyła pięć lat. W jej życiu zagościli odtąd dietetycy i trenerzy osobiści. Później trafiła na terapię, szukając wsparcia w leczeniu kompulsywnego jedzenia i zaburzeń lękowych związanych z nadmierną masą ciała. Proponowane przez specjalistów rozwiązania dawały tylko chwilowe efekty.

Kiedy miała 43 lata, przepisano jej lek na odchudzanie Wegovy – preparat należący do nowej klasy preparatów przypominających hormon odpowiadający za wytwarzanie insuliny. Pierwszą dawkę wstrzyknęła sobie w marcu 2024 roku. W ciągu kilku miesięcy straciła niemal 10 kg i czuła się z tym świetnie. Jednak utrata wagi wydawała się jedynie bonusem wobec zadziwiającej zmiany jej reakcji na jedzenie.

Zauważyła ją niemal natychmiast: syn jadł popcorn, a ona obojętnie przeszła obok. „Czułam, jakby część mojego mózgu została wyłączona. To wydawało się niemal surrealistyczne – wystarczył zastrzyk i w ciągu 48 godzin nastąpiły zmiany, których nie dały dziesięciolecia starań. Nawet gdybym nie schudła, chciałabym brać ten lek do końca życia”.

Chauche nie jest jedyną osobą, u której natarczywe myśli o jedzeniu zniknęły dzięki Wegovy – doświadczenie to jest coraz częściej opisywane jako „wyłączenie pokarmowego szumu” (food noise). Naukowcy teraz chcą zrozumieć, skąd się ono bierze.

Należy do nich biochemiczka Svetlana Mojsov z Rockefeller University, która spędziła około 50 lat, badając hormony jelitowe, mogące mieć kluczowe znaczenie dla regulacji poziomu glukozy we krwi. Poszukując potencjalnych metod leczenia cukrzycy typu 2, Mojsov skoncentrowała się ostatecznie na jednym hormonie: peptydzie glukagonopodobnym 1, inaczej GLP-1. Odkryta przez nią w latach 80. sekwencja tego białka stała się wyjściowym szablonem dla leków, takich jak Wegovy. W lekach tych, nazywanych agonistami receptora dla GLP-1, wykorzystuje się syntetyczne wersje tej naturalnej substancji do aktywowania receptorów dla tego hormonu. Pierwszy z nich pojawił się w 2005 roku. W 2017 amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków dopuściła semaglutyd – teraz znany jako Ozempic.

Od tego czasu leki oparte na GLP-1 stały się niezwykle popularne, zapoczątkowując wart wiele miliardów dolarów przemysł i odnosząc nieprawdopodobne sukcesy, najpierw jako skuteczne leki przeciwko cukrzycy, a potem hit w odchudzaniu. Preparat Wegovy, stanowiący wersję semaglutydu stworzoną specjalnie z myślą o utracie wagi, jest dostępny od 2021 roku. Oba leki opracowała firma Novo Nordisk; inne firmy farmaceutyczne przygotowują podobne środki. W jednym z badań, przeprowadzonym w USA w tym roku, co ósmy dorosły deklarował, że przyjmował lek oparty na GLP-1.

Mojsov i inni badacze wiedzą, że dzięki tym lekom ludzie tracą na wadze, ponieważ powodują one zmniejszenie apetytu. Sprawiają, że ludzie szybciej czują się syci. Naukowcy nie ustalili jednak ścisłej definicji tzw. pokarmowego szumu i dopiero zaczynają rozumieć, jak to się dzieje, że syntetyczny GLP-1 działa nie tylko w układzie pokarmowym, ale także w mózgu. Te prace ujawniają neurobiologiczne podstawy głodu i sytości, przyjemności i nagrody – a także tłumaczą, dlaczego te odczucia, tak kluczowe dla przeżycia, mogą się rozregulować, wywołując zachowania kompulsywne i uzależnienia. „To właśnie musimy teraz wyjaśnić – mówi Mojsov. – Kolejnym zadaniem będzie badanie biologicznego podłoża skutków, jakie Ozempic wywołuje w mózgu”.

GLP-1 to jeden z wielu kluczowych hormonów jelitowych, które pomagają regulować zachowania związane z jedzeniem, wchłanianie substancji odżywczych i ogólną równowagę energii wprowadzanej do organizmu i przez niego wykorzystywanej. W ciągu ostatnich dziesięcioleci podejmowano próby działania na kilka hormonów należących do różnych układów zaangażowanych w przyjmowanie pokarmów, szukając leków przeciwko otyłości i cukrzycy, jednak „wydaje się, że to GLP-1 trafił na szczyt, przynajmniej jeśli chodzi o farmakoterapię”, mówi Scott Kanoski, neurobiolog behawioralny i profesor z University of Southern California.

Wynika to częściowo z faktu, że należy on do grupy hormonów nazywanych inkretynami, które pobudzają produkcję insuliny w odpowiedzi na przyjmowanie pożywienia. W badaniu z 1987 roku Mojsov i jej współpracownicy wstrzykiwali GLP-1 do modelu trzustki szczura, aby sprawdzić, czy hormon ten pobudza wydzielanie insuliny. „Wyniki były cudownie jednoznaczne – mówi Mojsov. – Wraz ze wzrostem poziomu GLP-1 wzrastał poziom insuliny”.

Podstawowy szlak działania GLP-1 w jelitach wygląda następująco: kiedy spożywamy posiłek, dochodzi do uwalniania kaskady hormonów, które wspomagają wchłanianie i trawienie pożywienia, w tym GLP-1. Kiedy pożywienie w przewodzie pokarmowym ulega rozkładowi na glukozę i inne związki, z jelit uwalniany jest GLP-1. Poziom tego hormonu powoli wzrasta, po czym osiąga wartość szczytową, sygnalizując sytość.

Część GLP-1 krążącego we krwi wiąże się bezpośrednio z receptorami w trzustce, pobudzając uwalnianie insuliny. Hormon przyczepia się także do receptorów na nerwie błędnym – długim nerwie czaszkowym, który przekazuje informacje pomiędzy mózgiem a narządami w obrębie całego organizmu. Kiedy jemy, komunikaty hormonalne wędrujące za pośrednictwem nerwu błędnego mówią naszej trzustce, aby produkowała insulinę, która przekształca glukozę w energię i ponownie obniża poziom glukozy we krwi. Te wzrosty i spadki poziomu cukru we krwi mogą wpływać na głód i sytość.

GLP-1 w swojej naturalnej postaci jest nietrwały. W ciągu minuty lub dwóch cząsteczki zostają rozcięte przez enzymy we krwi i usunięte przez nerki. Dlatego w latach 90. firmy zaczęły tworzyć syntetyczne wersje GLP-1, mając nadzieję na wynalezienie trwalszej struktury. Krokiem do sukcesu był związek występujący w ślinie jaszczurki, helodermy arizońskiej, podobny do ludzkiego GLP-1, ale dużo stabilniejszy. Badacze przyczepiali do niego długi łańcuch lipidowy, zdolny do wiązania się z albuminami – białkami występującymi we krwi, wykorzystywanymi jako nośnik dla leku – utrzymując aktywność substancji przez wiele godzin lub nawet dni.

Około 2021 roku w historii agonistów receptorów dla GLP-1 doszło do dramatycznego zwrotu. Zapotrzebowanie na te leki wzrosło, kiedy celebryci i influencerzy z mediów społecznościowych zaczęli dzielić się swoimi doświadczeniami związanymi ze stosowaniem preparatu Ozempic (niezgodnie ze wskazaniami) i ogromną utratą wagi. Zaczęto mówić o „jedzeniowym szumie”, a naukowcy jeszcze baczniej przyjrzeli się temu, co dzieje się w mózgu.

Matthew Hayes, neurobiolog żywieniowy z University of Pennsylvania, który bada GLP-1 i inne hormony jelitowe od 2006 roku, tłumaczy że działanie tych leków wynika częściowo ze spowalniania trawienia i modyfikowania poziomu glukozy. Pewne efekty metaboliczne prowadzą do utraty wagi, jednak jest to „tylko niewielki wpływ”, mówi. „Mechanizm wpływu leków opartych na GLP-1 na utratę wagi wiąże się bez wątpienia z hamowaniem spożywania pokarmów – z sytością” – dodaje Hayes.

Naukowcy wiedzą od jakiegoś czasu, że GLP-1 wydaje się mieć dodatkowe działanie, sygnalizując sytość – przekazując do mózgu informację, abyśmy przestali jeść. W 1996 roku badacze wstrzykiwali GLP-1 bezpośrednio do mózgów głodnych szczurów, w efekcie spożycie pokarmu przez te gryzonie zmniejszyło się aż o 95%. Było to jedno z pierwszych badań, dokumentujących wpływ tego hormonu na mózg. „Wszystkie nasze odczucia związane z głodem lub sytością są kontrolowane przede wszystkim przez mózg” – tłumaczy Herman Pontzer, antropolog ewolucyjny z Duke University i autor książki Burn, dotyczącej nauki o metabolizmie. Mówi, że mózg zawsze odgrywał ważną rolę, jednak te nowe leki pomagają naukowcom skoncentrować się na nim jako na „ośrodku regulującym przypływ i wydatkowanie energii”.

Apetyt jest uwarunkowany biologicznie przez trzy podstawowe odczucia: głodu, sytości i nagrody. „Wszystkie one wpływają na siebie nawzajem, a rolę odgrywają w tym różne części mózgu” – tłumaczy Giles Yeo, profesor z University of Cambridge, który specjalizuje się w genetyce masy ciała i neurobiologii spożywania pokarmów. Podwzgórze bierze udział w odczuwaniu głodu. Tyłomózgowie, w tym część pnia mózgu, odgrywa rolę w odczuciu sytości. Do tego dochodzi sieć rozchodząca się ze śródmózgowia w kierunku kory przedczołowej, która steruje elementami nagrody. W ten sposób powstaje „przyjemne odczucie, jakie daje zjedzenie czekolady, a jakiego nie mamy po zjedzeniu brokułów”, tłumaczy Yeo.

Wszystkie te obszary mózgu odbierają sygnały przekazywane przez sieć osi jelitowo-mózgowej. Naukowcy przekonali się, że są one usiane receptorami dla GLP-1. „Komórki mające te receptory znajdują się wszędzie, w całym mózgu – mówi Hayes. – Właściwie można zapytać, gdzie ich nie ma.” Wiadomo obecnie, że receptory te występują obficie w całym organizmie. Hayes uważa, że skoro tak wiele komórek i neuronów produkuje receptory dla GLP-1, to znaczy, że „chcą na niego reagować”.

Kiedy GLP-1 uwalniany z jelit przyczepi się do nerwu błędnego, nerw ten wysyła sygnały przez pień mózgu do jądra pasma samotnego (nucleus tractus solitarius, NTS), wiązki neuronów czuciowych położonej głęboko w mózgu. NTS jest „pierwszym miejscem, które [odbiera] wszystkie docierające z jelit sygnały o sytości”, mówi Hayes. „To rodzaj centrum zarządzania równowagą energetyczną”.

Ze względu na niską trwałość naturalnego GLP-1 wydaje się mało prawdopodobne, aby związek wytwarzany w jelitach osiągał w mózgu tak wysokie stężenie, by móc wpływać na uczucie sytości. Jednak NTS nie polega wyłącznie na sygnałach o sytości pochodzących z jelit – wytwarza także samodzielnie GLP-1. Chociaż szczegóły tego mechanizmu nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, naukowcy odkryli, że podstawowym źródłem GLP-1 w mózgu są neurony preproglukagonowe (PPG) w NTS. Pod wpływem aktywacji działają one jak hamulec awaryjny pod koniec posiłku, zalewając mózg GLP-1, aby wysyłać sygnał, żebyśmy przestali jeść. Powoduje to skuteczne wyłączenie obszarów w mózgu odpowiedzialnych za reakcję spożywania pokarmu, regulację homeostazy, równowagę energetyczną oraz decyzje dotyczące pożywienia. W przypadku osób z otyłością te neurony i aktywność hormonalna mogą być wskazówką, którą wydobywają na światło dzienne nowe leki.

W porównaniu do hormonu występującego naturalnie, te leki mają mocniejszą strukturę, która jest odporniejsza na degradację, dzięki czemu zachowują bioaktywność przez wiele godzin – a najnowsze preparaty mogą działać do tygodnia. Dzięki temu mogą wpływać na mózg i pobudzać te receptory przez dłuższy czas, mówi Mojsov.

Mamy coraz więcej wyników badań na modelach zwierzęcych, dowodzących, że te leki przechodzą przez barierę krew-mózg, penetrując „nieszczelne” obszary, takie jak NTS. Jednym z mechanizmów wnikania jest wykorzystanie tanycytów – komórek wspomagających przekazywanie informacji na temat równowagi energetycznej pomiędzy obwodowym i ośrodkowym układem nerwowym, dzięki którym substancje odżywcze, hormony i leki mogą przekraczać barierę krew-mózg.

„Ciekawe w odniesieniu do tych leków opartych na GLP-1 jest to, że są one dużo trwalsze niż [naturalny] GLP-1 – mówi Kanoski. – To otwiera całkowicie nowe szlaki komunikacyjne”. Według Hayes naukowcy badają obecnie, ile GLP-1 wnika do środka, gdzie dokładnie wędrują leki i jakie reakcje wywołują.

„Przez całe swoje życie myślałam o jedzeniu” – mówi Meranda Hall, 32-letnia administratorka w firmie prawniczej w Nowym Jorku. W szkole średniej Hall brała udział w biegach przełajowych. W wieku dorosłym nadal codziennie ćwiczyła. Jednak niemal bez przerwy jadła i od dzieciństwa miała nadwagę. Nawet kiedy czuła się fizycznie pełna, w jej głowie kłębiły się myśli o jedzeniu.

W sierpniu 2023 roku, kiedy zaczęła przyjmować Wegovy, ważyła 123 kg. Dziewięć miesięcy później jej waga była mniejsza o 35 kg – a dodatkowo przestała mieć natrętne myśli. Nie czuła już przymusu nadmiernego objadania się, ale efekty objęły nie tylko jedzenie. Hall opowiada, że kiedyś była entuzjastką towarzyskiego picia. Dzisiaj jest „trzeźwą Sally”.

Także inni ludzie przyjmujący leki będące agonistami receptorów dla GLP-1 opisują nie tylko zmniejszony apetyt na jedzenie, ale też mniejszą ochotę na alkohol, nikotynę, narkotyki, zakupy online, skubanie paznokci – lista jest długa. Efekty te napędzają falę badań nad możliwym nakładaniem się obwodów odpowiedzialnych za kompulsywne zachowania, apetyt i sytość.

Neurony produkujące dopaminę, która odgrywa kluczową rolę w motywacji i przyjemności – wysyłają wypustki do jądra półleżącego, struktury w śródmózgowiu ważnej dla odczucia nagrody, tłumaczy Patricia Sue Grigson, neurobiolożka i badaczka uzależnień z Penn State College of Medicine. Podobnie jak inne struktury w mózgu, także jądro półleżące zawiera receptory dla GLP-1. Badania wykazały, że u zwierząt po spożyciu sacharozy dochodzi do skokowego wzrostu poziomu dopaminy. Podobnie dzieje się po ekspozycji na kokainę czy opioidy. „Jednak kiedy w grze jest agonista GLP-1, ta reakcja jest zasadniczo wyciszona – mówi Grigson. – Nie ma skokowego wzrostu przy tych nagrodach”.

W badaniach z udziałem ludzi naukowcy obserwowali pobudzenie tych samych szlaków neurologicznych podczas uprawiania hazardu lub przyjmowania kokainy – albo gdy ich poziom cukru we krwi został sztucznie zmieniony, aby stymulować post. Janice Jin Hwang, kierowniczka zakładu endokrynologii i metabolizmu na University of North Carolina w Chapel Hill, tłumaczy że „w mózgu istnieją obwody, które zostały bardzo dobrze opisane, zwłaszcza w piśmiennictwie dotyczącym uzależnień, kontrolujące nasze pragnienie i motywację do zdobywania pożywienia, ale także do zachowań uzależniających”.

Jedną z przyczyn, dla których pożywienie uruchamia szlaki nagrody, jest fakt, że jest ono kluczowe dla przeżycia, mówi Lorenzo Leggio, badacz uzależnień z National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism oraz National Institute on Drug Abuse. Informacje wzrokowe, smakowe, węchowe czy pamięciowe wzmacniają zachowania ukierunkowane na poszukiwanie pożywienia, zaś „GLP-1 usiłuje utrzymać ten proces pod kontrolą”, mówi Leggio. „Zaczynasz jeść ciasto. Jest przepyszne, ale co powstrzymuje cię przed zjedzeniem na przykład 20 kawałków? GLP-1 należy do bodźców nasilających uczucie sytości” – tłumaczy.

Grigson i Leggio należą do rosnącej grupy naukowców badających wpływ leków opartych na GLP-1 na ten szlak nagrody, poszukując potencjalnych metod leczenia uzależnień. W ukończonym niedawno badaniu klinicznym Grigson sprawdzała bezpieczeństwo i skuteczność codziennych iniekcji liraglutydu – agonisty receptora dla GLP-1 – u osób leczonych z powodu nadużywania opioidów. Autorzy stwierdzili zmniejszenie głodu opioidowego średnio o 40%.

Zespół Grigson zaobserwował, że podawanie leków opartych na GLP-1 w połączeniu z buprenorfiną, obecnie stosowaną w leczeniu nadużywania opioidów, także wykazywało wysoką skuteczność. Buprenorfina sama należy do opioidów, więc osoby przyjmujące ją jako lek mogą nadal doświadczać głodu narkotykowego. Grigson ma nadzieję, że dodanie leków opartych na GLP-1 może pomóc w zmniejszeniu zapotrzebowania na buprenorfinę. Obecnie prowadzi wieloośrodkową kontynuację badania we współpracy z naukowcami z New York University, oceniając wpływ tego leczenia na rzucenie nałogu. W maju firma Novo Nordisk ogłosiła, że w kolejnym badaniu klinicznym będzie oceniać możliwość zastosowania swojego preparatu w leczeniu chorób wątroby – i jego wpływu na spożycie alkoholu.

Endokrynolożka Ania Jastreboff mówi swoim pacjentom, że leki na bazie GLP-1 mogą wpłynąć na ich chęć jedzenia. Jednak nie u wszystkich efekty są równie spektakularne. „Wygłaszam coś w rodzaju przedmowy, mówiąc że nie wiemy, kto i jak zareaguje, ile może stracić na wadze konkretny pacjent ani jak może to dodatkowo wpłynąć na jego ogólny stan zdrowia” – mówi Jastreboff, która jest dyrektorką Obesity Research Center na Yale University. Niektórzy pacjenci przyjmujący semaglutyd tracą nawet 20% masy ciała, ale w jednym z badań niemal 18% osób stosujących lek straciło mniej niż 5%. Niektórzy nie są w stanie przyjmować tych leków ze względu na nudności i biegunkę. W badaniu z 2021 roku stwierdzono, że 4,5% osób otrzymujących semaglutyd przerwało terapię z powodu dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Naukowcy próbują teraz wyjaśnić, dlaczego skuteczność wykazuje tak ogromne wahania.

Naturalne stężenie GLP-1 może różnić się u poszczególnych osób, co może potencjalnie tłumaczyć różną podatność na wzrost masy ciała i cukrzycę. Yeo bada, dlaczego niektórzy ludzie zbyt dużo jedzą, i uważa, że być może „czują mniejszą sytość po każdym przyjętym kęsie. To z kolei może częściowo wynikać z faktu, że poziom GLP-1 po posiłku nie wzrasta u nich dostatecznie mocno”. Zdaniem Yeo w przypadku tych osób syntetyczne leki oparte na GLP-1 mogą działać skuteczniej niż u osób z naturalnie wyższymi jego poziomami.

Hayes bierze pod uwagę możliwość, że osoby niereagujące na leki mogą wykazywać mutacje receptorów GLP-1 i że to może częściowo tłumaczyć, dlaczego w ogóle nadmiernie przybierają na wadze. Wysuwa hipotezę, że receptory GLP-1 u niektórych osób mogą wykazywać genetyczne różnice, wpływające na skuteczność wiązania się hormonu z receptorem i aktywacji szlaków wydzielania insuliny oraz poczucia sytości.

Firmy farmaceutyczne pracują obecnie nad jeszcze skuteczniejszymi lekami na odchudzanie, ukierunkowanymi jednocześnie na kilka receptorów dla hormonów jelitowych. Tirzepatyd firmy Eli Lilly wykorzystuje syntetyczne wersje GLP-1 i glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego [dawniej: żołądkowego polipeptydu hamującego – przyp. tłum. dr Ewy Grabowskiej]. Badania kliniczne wykazały, że w ciągu 88 tygodni powodował on utratę 25% masy ciała.

W amerykańskim rejestrze badań klinicznych można znaleźć tysiące prowadzonych obecnie badań nad agonistami receptorów dla GLP-1. Duże, wieloletnie badanie, które wykazało, że semaglutyd zmniejsza o 20% ryzyko zawału serca i udaru mózgu, przyczyniło się na początku tego roku do dopuszczenia przez FDA preparatu Wegovy do stosowania w leczeniu chorób układu krążenia. Prawdopodobnie redukcja masy ciała odgrywała istotną rolę w poprawie stanu zdrowia serca, jednak badacze stwierdzili także przekonujące wstępne dowody na to, że GLP-1 może po związaniu z receptorami zmniejszać stan zapalny. Ta obserwacja otwiera możliwości badań klinicznych nad chorobami, które nie wydają się tak jednoznacznie powiązane z zaburzeniami metabolicznymi, w tym chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona, depresją, a nawet nowotworami.

Wraz z pojawianiem się nowych wyników badań leki oparte na GLP-1 zmieniają podejście naukowców i lekarzy praktyków do masy ciała. Jak mówi Hwang, problemy zdrowotne, które objawiają się w postaci cukrzycy lub otyłości, uważano początkowo za zaburzenia obwodowe, dotyczące trzustki, wątroby lub innych tkanek ciała, ale to tylko część ogólnego obrazu. Jastreboff, która pracuje nad metodami leczenia otyłości od 15 lat, mówi że leki są jak sondy, pozwalające lepiej zrozumieć fizjologię otyłości. „Pozwoliły nam zacząć rozmawiać o otyłości jako o złożonej chorobie neurometabolicznej”.

Przez długi czas osoby, które nie mogły schudnąć i utrzymać niskiej wagi, słyszały, że mają po prostu zbyt mało silnej woli, mówi Daniel Drucker, endokrynolog z University of Toronto, który badał GLP-1 wraz z Mojsov w latach 90. „Obwinialiśmy ludzi, którzy nie byli w stanie schudnąć. W przypadku innych chorób nie obwiniamy pacjenta. Nie mówimy: Ma pan wznowę raka, bo nie dość się pan starał”. Badania nad GLP-1 mogą pomóc pokonać stygmatyzację związaną z otyłością i uzależnieniami.

„Wszyscy mamy taki sam układ nagrody, który jest absolutnie kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania – mówi Pontzer – i dopiero w dalekim spektrum tych reakcji popadamy w kłopoty”. Ten układ hormonalny jest ewolucyjnie bardzo stary. „I teraz, w 2024 roku można powiedzieć, że przejęliśmy nad nim kontrolę – mówi Hayes. – Jesteśmy u progu nowego początku”.