Shimon Sakaguchi: Regulatorowe limfocyty T są fascynujące

W 2006 roku immunolog Shimon Sakaguchi brał udział w powstaniu artykułu do „Scientific American”, który teraz wydaje się profetyczny. W tekście, zatytułowanym „Peacekeepers of the Immune System” („Siły pokojowe układu immunologicznego”, „Świat Nauki” 11/2006), autorstwa Sakaguchiego i Zoltana Fehevariego, który jest obecnie starszym redaktorem w „Nature”, opisano historię ważnych badań, prowadzących do odkrycia przez Sakaguchiego trudno uchwytnych komórek układu odpornościowego, które nazwał regulatorowymi limfocytami T.

W latach 80. środowisko naukowe nie było do końca przekonane, co do istnienia tych komórek. Sakaguchi i inni badacze dowiedli jednak, że regulatorowe limfocyty T, inaczej Treg, są „siłami pokojowymi”, zapobiegającymi nadmiernym reakcjom ze strony układu odpornościowego, przynoszącym szkody dla organizmu. Ten proces, nazywany obwodową tolerancją immunologiczną, uniemożliwia podstawowym mechanizmom obronnym organizmu wejście w tryb samodestrukcji, czyli wywwyływania reakcje autoimmunologicznych.

Eksperymenty, które Sakaguchi opisał w „Scientific American” niemal 20 lat temu, zostały docenione w grudniu 2025 roku podczas ceremonii wręczania Nagród Nobla w Sztokholmie. Sakaguchi oraz immunolodzy Mary E. Brunkow z Institute for Systems Biology w Seattle i Fred Ramsdell z Sonoma Biotherapeutics w San Francisco zostali wspólnie wyróżnieni za swoje odkrycia Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.

„Nie oczekiwałem tego i oczywiście byłem bardzo zadowolony – mówi Sakaguchi. – Cieszę się, że spotkał mnie ten zaszczyt. Jednocześnie jednak naprawdę doceniam wysiłki innych naukowców, którzy nad tym zagadnieniem pracowali. Postępy w tej dziedzinie są zasługą wielu immunologów”.

Sakaguchi udzielił redakcji „Scientific American” wywiadu dzień po ogłoszeniu nagród. Omówił kluczowe osiągnięcia, które doprowadziły do odkrycia regulatorowych limfocytów T, oraz badania kliniczne, w których wykorzystywano te komórki pod kątem potencjalnego leczenia przewlekłych zakażeń, nowotworów i chorób autoimmunologicznych.

***

Lauren J. Young: Dlaczego zajął się Pan poszukiwaniami komórek hamujących układ odpornościowy? Co Pana do tego skłoniło?
Shimon Sakaguchi: Bardzo interesowałem się chorobami autoimmunologicznymi. W normalnym stanie układ odpornościowy chroni nasze komórki przed atakiem drobnoustrojów – m.in. wirusów i bakterii. Czasami jednak jest agresywny i niszczy komórki naszego ciała, wywołując choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów czy cukrzyca typu 1. Czyli układ odpornościowy ma jakby dwa oblicza. Jaki mechanizm się za tym kryje? Jeśli uda nam się go zrozumieć, będziemy mogli leczyć choroby autoimmunologiczne – albo będziemy potrafili skłonić układ odpornościowy do atakowania nieprawidłowych komórek, na przykład komórek nowotworowych, powstających w naszym ciele.

Interesowałem się tym podczas studiów medycznych, a potem zaangażowałem się w badania naukowe, aby zmierzyć się z tym problemem. W tamtym czasie, w latach 80., jedyną dostępną metodą badania autoimmunizacji był model mysi. Odkryłem, że jeśli nowo urodzonym myszom usunie się grasicę [położony w klatce piersiowej narząd, wytwarzający różne typy limfocytów T – przy. red. „Scientific American”], dochodzi u nich do samoistnego rozwoju chorób autoimmunologicznych. Ciekawe było to, że jeśli myszom pozbawionym grasicy wszczepiono normalne limfocyty T od dorosłych myszy nie poddanych temu zabiegowi, można było zapobiec rozwojowi tych chorób. To oznacza, że wśród limfocytów T standardowo obecnych w grasicy muszą występować także takie, które mogą zapobiegać rozwojowi chorób lub go hamować. Tak zaczęła się moja kariera naukowa.

Co przekonało Pana do istnienia regulatorowych limfocytów T, mimo że inni odrzucali tę teorię?
Byłem przekonany, że można wywołać choroby autoimmunologiczne u zdrowych zwierząt poprzez manipulacje układem odpornościowym – usunięcie określonych limfocytów T – podobnie jak dochodzi do ich rozwoju u ludzi. To było dla mnie zawsze oczywiste. Gdyby inne hipotezy lub inne pomysły pozwalały wyjaśnić to, co obserwowaliśmy, podążyłbym za nimi. Zawsze porównywałem to, w co wierzyłem, z tym, na co wskazywały inne teorie, aby przekonać się, co lepiej tłumaczy obserwacje. Nasze wyniki nie były złe – były wręcz lepsze – dlatego kontynuowałem swoje badania nad regulatorowymi limfocytami T.

W 2006 roku napisał Pan dla „Scientific American” artykuł zatytułowany „Peacekeepers of the Immune System” („Siły pokojowe układu immunologicznego”). Skąd pomysł, aby nazwać komórki „siłami pokojowymi”?
Termin ten stworzył mój kolega i współautor tego artykułu, Zoltan Fehervari. W tamtym czasie dyskutowaliśmy nad tym, jak nazwać te komórki, aby lepiej oddać ich charakter. Wtedy wpadł na ten pomysł: „siły pokojowe”. To była naprawdę świetna nazwa, ponieważ później stopniowo zdaliśmy sobie sprawę, że regulatorowe limfocyty T nie działają wyłącznie immunosupresyjnie, ale pełnią też wiele innych funkcji, na przykład sprzyjają naprawie tkanek. Zatem są siłami pokojowymi pod wieloma względami.

W tym artykule, niemal dwie dekady temu, udokumentował Pan ogromne znaczenie tych prac. Czy myślał Pan wtedy, że Pana badania zostaną uhonorowane Nagrodą Nobla?
Nie, tak nie myślałem. Miałem wielką nadzieję, że lepiej zrozumiemy zjawisko tolerancji immunologicznej wobec własnego organizmu. To ważne pytanie, od dawna zadawane przez immunologów. W 1960 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny otrzymali Peter Medawar i Frank Macfarlane Burnet, którzy wykazali, że tolerancja immunologiczna ma charakter nabyty, nie wrodzony. Cóż, to bardzo ciekawe, ale jak do tego dochodzi? Było kilka teorii, m.in. ta o delecji klonalnej: usuwaniu niebezpiecznych klonów limfocytów T, reagujących na własny organizm. Są one wytwarzane przez układ odpornościowy i eliminowane, zanim osiągną dojrzałość. Jednak to nie wyjaśniało, w jaki sposób dochodzi do powszechnych chorób autoimmunologicznych – na przykład cukrzycy typu 1 lub reumatoidalnego zapalenia stawów. Zatem to jest naprawdę kluczowa kwestia we współczesnej immunologii: jak wyjaśnić, dlaczego nasz układ odpornościowy nie reaguje na nasz własny organizm.

Czy jakieś terapie oparte na Pana badaniach, albo ich inne zastosowania, są bliskie wprowadzenia do praktyki klinicznej?
Tym, co jest fascynujące w regulatorowych limfocytach T, jest ich wyspecjalizowanie się w hamowaniu układu odpornościowego. Oznacza to, że wzmacnianie ich działania albo zwiększanie ich liczby mogłoby skutecznie leczyć choroby autoimmunologiczne, alergie itp. Poza tym gdy zredukuje się liczbę tych komórek albo osłabi ich działanie, można wzmocnić odpowiedź immunologiczną. To mogłoby być korzystne dla reakcji immunologicznej na nowotwory. Zarówno mój zespół, jak i wiele innych wypróbowują oba kierunki. Prowadzonych jest bardzo wiele badań – podczas ogłoszenia laureatów Nagrody Nobla przewodniczący powiedział nam, że obecnie w toku jest ponad 200 badań klinicznych.

Nasze podejście stanowi pewne wyzwanie. Jeśli chodzi o choroby nowotworowe, szukamy sposobów na zwiększenie skuteczności stosowanej obecnie w nowotworach immunoterapii. Na przykład obecnie inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych [metoda terapii, wykorzystująca wytwarzane laboratoryjnie przeciwciała, czyli inhibitory, które blokują określone sygnały, umożliwiając układowi odpornościowemu atakowanie komórek nowotworowych – przy. red. „Scientific American”] mają skuteczność rzędu 20–30% i nie pozwalają na całkowite wyleczenie. Nasz pomysł jest następujący: regulatorowe limfocyty T występują bardzo licznie w tkankach nowotworowych i hamują skuteczną antynowotworową odpowiedź immunologiczną. Jak możemy je usunąć z tkanek nowotworowych? Można zaprojektować przeciwciała, żeby usunąć Treg. Możemy połączyć je ze współczesnymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych i być może zwiększyć skuteczność immunoterapii w chorobach nowotworowych.

W przyszłości być może opracujemy leki doustne na bazie małych cząsteczek, które działałyby na Treg w podobny sposób, jak cząsteczki przeciwciał [cząsteczki te w większości badań podaje się dożylnie]. Wtedy moglibyśmy udoskonalić immunoterapię chorób nowotworowych nie tylko w krajach rozwiniętych, ale też rozwijających się.

Wspomniał Pan, że ta metoda mogłaby stanowić podstawę leczenia nowotworów. A co z infekcjami, które hamują układ odpornościowy, takimi jak HIV/AIDS?
Nasilenie reakcji immunologicznej mogłoby być korzystne tak w nowotworach, jak i w przewlekłych chorobach zakaźnych. Nadal nie wiemy, czy to zadziała, jednak gdybyśmy mogli wzmocnić odpowiedź immunologiczną, zmniejszając liczbę Treg, myślę, że byłby to jeden z pomysłów na walkę z przewlekłymi chorobami zakaźnymi.

Jakiej rady udzieliłby Pan badaczom na początku kariery?
To rada dość powszechna, ale naprawdę ważna: jeśli czymś się interesujecie, czy to w nauce, czy czymkolwiek innym, zajmijcie się tym i nie ustawajcie w pracy. Wasze zainteresowania mogą się zmieniać w trakcie studiów lub na skutek waszych działań, ale coś w tym krajobrazie znajdziecie. Pewnego dnia może się okazać, że zajmujecie się czymś innym niż większość, czymś bardziej fascynującym niż to, czego szukaliście na początku. Teraz oczekuje się, aby zrobić coś bardzo, bardzo szybko i mieć od razu efekty. Ale czasami rzeczy ważne wymagają czasu.