Układ odpornościowy słabnie z wiekiem

Na pytanie o najważniejsze organy w ciele człowieka większość z nas wymieni mózg, serce, płuca... Szpik, węzły chłonne, migdałki, śledziona ani grasica nie pojawiają się na szczycie tej wyliczanki, a przecież odgrywają bardzo ważną rolę w kształtowaniu naszej odporności. Bez niej życie byłoby niemożliwe, chociaż zdarzają się takie potknięcia natury, że pozbawia ona kogoś sprawności do odpierania zarazków – ale takie przypadki wymagają bardzo szczególnego postępowania zaraz po urodzeniu, ponieważ grożą ciężkimi powikłaniami sprowadzającymi śmiertelne zagrożenie.

To dzięki układowi obronnemu organizm zwalcza drobnoustroje chorobotwórcze albo broni nas przed zbuntowanymi własnymi komórkami, z których mogą powstawać nawet nowotwory. Jego głównym zadaniem jest odróżnianie obcego od swego, a następnie niszczenie wroga zagrażającego stałości organizmu, więc nie ma się co dziwić, że przy opisach funkcjonowania tego układu spotykamy mnóstwo wojennych metafor. Poszczególne elementy odporności porównywane są do armii uczestniczącej w bitwach i nalotach, więc jak na prawdziwym froncie mamy do czynienia z wysuniętymi na pierwszą linię oddziałami artyleryjskimi, których celem jest egzekucja przeciwnika (np. bakterii lub wirusów), ale są też plutony zwiadowcze, saperskie, a także kolumny wspierające żołnierzy w odwodzie.

Złożoność i finezja układu immunologicznego (immunologia jest dziedziną nauki zajmującą się reakcjami odpornościowo-obronnymi; z łac. immunitas – uwolnienie od obciążeń) pozwalają nam przetrwać wiele trudnych momentów w ciągu całego życia. Z wielu zagrożeń nie zdajemy sobie nawet sprawy, bo ta niesłychana wojna z zarazkami odbywa się często poza naszą kontrolą i świadomością. Im odporność lepsza, tym trudniej zauważyć, że zagraża nam jakieś niebezpieczeństwo, ponieważ komórki obronne radzą sobie z najeźdźcą niemal błyskawicznie, nie angażując w to innych narządów.

W ostatnich miesiącach mówi się na ten temat szczególnie dużo. Od tego, jak system odpornościowy zareaguje na atak nowego koronawirusa SARS- CoV-2, będzie zależał przebieg zakażenia COVID-19. Po niemal roku obcowania z pandemią stało się jasne, że to, jak wirus obchodzi się z ludźmi, zależy od ich wieku. Osoby młode mają zazwyczaj łagodne objawy, natomiast powikłania i konsekwencje są o wiele cięższe u seniorów. Ten sam zarazek, który może zabić 70-latka, pozostawia jego wnuki na ogół bez szwanku. Albo przechodzą one infekcję tak łagodnie, że bez wykonanych testów molekularnych nawet nie byłoby wiadomo, że są nim zakażone.

Lekarze nie do końca rozumieją, dlaczego stopień nasilenia infekcji w różnych przedziałach wiekowych jest tak odmienny. Czy trudniejsza sytuacja starszych osób wynika z tego, że częściej na coś chorują, a ich układ oddechowy – będący wrotami zakażenia, gdyż koronawirus przenosi się drogą kropelkową – jest w o wiele gorszym stanie chociażby z powodu palenia tytoniu lub wieloletniej ekspozycji na smog? A może czynnikiem, który należy tu brać pod uwagę, jest mniejsza sprawność starzejącego się układu odpornościowego? Wraz z wiekiem pogarsza się przecież funkcjonowanie wszystkich narządów wewnętrznych, dlaczego więc naturalne mechanizmy immunologiczne miałyby bez żadnego uszczerbku działać po 60. czy 70. roku życia?

Słabsza odpowiedź immunologiczna

Prof. Jacek M. Witkowski z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, który jest prezesem Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej oraz wiceprzewodniczącym Komitetu Immunologii i Etiologii Zakażeń Człowieka Polskiej Akademii Nauk, należy do elitarnej grupy immunogerontologów. Zajmują się oni badaniem mechanizmów starzenia układu odpornościowego, więc jest najbardziej kompetentną osobą, by odpowiedzieć na pytanie, co dzieje się z tym układem u osób starszych: – Zachodzą tu dwa główne procesy, niestety trudne do przetłumaczenia na język polski: immunosenescencja (z ang. immunosenescence) oraz inflammaging, który nawet nie ma dobrego polskiego odpowiednika.

Immunosenescencja to w wolnym przekładzie starzenie się komórek odpornościowych, które wpływa głównie na odporność nabytą (patrz ramka poniżej). – Limfocyty T wytwarzają wtedy mniej cytokin i mają one częściej charakter hamujący niż stymulujący odporność – wyjaśnia prof. Witkowski. Ale to nie wszystko: – Produkcja przeciwciał w odpowiedzi na antygeny również się zmniejsza. Z wiekiem produkujemy też coraz mniej tzw. naiwnych limfocytów T, czyli komórek zdolnych rozpoznać i zareagować na nowe, uprzednio nieznane organizmowi antygeny, jak choćby białka nękającego nas ostatnio wirusa SARS-CoV-2.

To zmniejszenie produkcji naiwnych limfocytów T wynika z zaniku działania grasicy po osiągnięciu dojrzałości. Grasica leży w śródpiersiu i przede wszystkim dostarcza limfocytów T w okresie dzieciństwa, kiedy nasz młody układ odpornościowy jeszcze uczy się rozpoznawać antygeny. Wskutek tej inwolucji starzejącemu układowi immunologicznemu coraz trudniej reagować na nowe wyzwania: np. nowe warianty wirusa grypy albo obecnie na wirusa SARS-CoV-2, ale także na patogeny występujące w innych częściach globu, z którymi możemy się spotkać podczas egzotycznych podróży. – Na szczęście w naszym układzie odporności stale są obecne komórki pamięci immunologicznej, które przeważają wśród limfocytów T osób w podeszłym wieku – dodaje prof. Witkowski. – Dzięki nim stary układ odporności nabytej będzie w miarę dobrze reagował na te antygeny, które już zna.

Ciekawą rzeczą jest jednak to, że potencjał szpiku kostnego, a konkretnie jego komórek macierzystych, do produkcji m.in. nowych limfocytów wcale istotnie się nie zmienia wraz z wiekiem. – Obliczono, że zdolność ta nie powinna zaniknąć do osiągnięcia przez człowieka wieku ok. 200 lat – podkreśla prof. Jacek M. Witkowski. – Podobnie jak nie zmienia się we krwi liczba limfocytów, co uwidoczniają badania morfologii. Zmieniają się jednak proporcje ich różnych populacji: wzrasta odsetek komórek pamięci wobec naiwnych limfocytów T, a także komórek hamujących odpowiedź immunologiczną, tzw. regulatorowych limfocytów T. Wreszcie zmniejsza się także liczba i odsetek we krwi limfocytów B, które wytwarzają przeciwciała.

Te wszystkie procesy nie pozostają bez wpływu na ogólną kondycję organizmu. Prof. Jacek Kubiak z Instytutu Krajowego Centrum Badań Naukowych (CNRS) i Uniwersytetu w Rennes 1 we Francji oraz Wojskowego Instytutu Higieny i Epidemiologii w Warszawie, który zawodowo zajmuje się makrofagami kontrolującymi stan zapalny organizmu za pośrednictwem wydzielanych przez nie cytokin (reakcja zapalna jest kluczową częścią neutralizowania patogenów przez układ odpornościowy), komentuje: – Obserwowany spadek odpowiedzi immunologicznej wraz z wiekiem to efekt rozregulowania tego systemu, co w konsekwencji prowadzi do częstszych infekcji bakteryjnych i wirusowych oraz zmniejszonej odpowiedzi na szczepienia u osób starszych.

Szczepionka dla seniora

To niezwykle pasjonujący obszar badań, który wiąże się z uodparnianiem osób starszych na rozmaite patogeny za pomocą szczepionek. Tematyka szczepień dotyczy przeważnie dzieci, ponieważ kalendarze wakcynologiczne tworzone są zazwyczaj przez pediatrów z myślą o najmłodszych. A jednak w następstwie wydłużania życia coraz pilniejszy staje się problem wyczerpywania mocy szczepionek, które otrzymujemy w dzieciństwie. Niektórzy eksperci sugerują, by obowiązkowe kalendarze szczepień rozszerzyć poza ten okres. Wszak coraz więcej ludzi dożywa sędziwego wieku, częściej zmienia miejsca pobytu, kilkakrotnie w ciągu swojego życia przekracza strefy klimatyczne – istnieją więc plany, by opracować programy szczepień ochronnych dla ludzi w poszczególnych przedziałach wiekowych. Taką rundę, jak było to w wieku niemowlęcym, trzeba by zaaplikować sobie, powiedzmy, po przekroczeniu 50. roku życia – i nie chodzi tylko o ochronę przed grypą lub pneumokokami, ale też przed tężcem, krztuścem itp.

– Niestety utarło się przekonanie, że skoro ludzie w podeszłym wieku gorzej odpowiadają na szczepionki, czyli nie wytwarzają ochronnych stężeń odpowiednich przeciwciał, to nie ma specjalnego sensu ich szczepić – mówi prof. Jacek M. Witkowski. – To wielki i niebezpieczny błąd! Po pierwsze, starzenie układu odpornościowego u różnych osób może przebiegać odmiennie – nie wiadomo więc, jak taki układ u danej osoby zareaguje na konkretną szczepionkę. Po drugie, nawet jeśli pierwsze szczepienie nie zapewni ochronnego miana przeciwciał, co da się zmierzyć, to zawsze można się doszczepić, aby to miano wzrosło.

To zrozumiałe, że dziś wszyscy zastanawiają się, jakie efekty przyniesie szczepionka przeciwko SARS- CoV-2. Kiedy już zostanie dopuszczona do użycia, a wszystkie etapy badań klinicznych zakończą się powodzeniem, pozostanie najistotniejsze pytanie: czy zarejestrowany preparat będzie działał w każdej grupie wiekowej tak samo? Starsze pokolenie z uwagi na wspomniane na wstępie powikłania przy zakażeniach COVID-19 pretenduje do tego szczepienia w pierwszej kolejności – ale czy ono zadziała? Immunolog z University of Pennsylvania Michael Cancro obawia się, że każda szczepionka na koronawirusa może być mniej skuteczna w przypadku osób starszych – tak jak obecne szczepionki na inne choroby: „Wątpię, żeby było gorzej, ale nie sądzę, żeby było lepiej” – stwierdził w jednym ze swoich ostatnich artykułów na łamach „Annual Review of Immunology”.

Seniorzy z trudem reagują na patogeny, na które nigdy wcześniej nie byli narażeni. Jednym z przykładów jest żółta febra, wirus endemiczny Afryki Subsaharyjskiej i Ameryki Łacińskiej. Badania pokazują, że starsi ludzie z innych regionów, z których większość nie była narażona na działanie tego wirusa, potrzebują więcej czasu na wytworzenie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwko żółtej febrze, a te przeciwciała są zwykle mniej skuteczne w zatrzymywaniu wirusa. Dlatego w przypadku szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 – bo będziemy przecież szczepić zdrowe starsze osoby na coś, z czym nigdy wcześniej się nie zetknęły – sytuacja może być podobna.

Problem ten dotyczy też mutujących wirusów. Bo chociaż starsze osoby zachowują pamięć komórek odpornościowych, mogą mieć trudności z odpowiedzią na nowe wersje patogenu, z którym zetknęły się jakiś czas temu. Naukowcy od dawna wiedzą, że w konfrontacji z nowym szczepem drobnoustrojów układ odpornościowy zareaguje słabiej niż na pierwszy szczep. Dzieje się tak, ponieważ komórki pamięci od pierwszej ekspozycji włączają się i zagłuszają bardziej dopasowaną reakcję na nowszy szczep. „Wciąż nie do końca rozumiemy, dlaczego tak jest, ale to fakt” – twierdzi wspomniany immunolog Michael Cancro.

Na świecie, choć jeszcze nie w Polsce, dostępne są szczepionki przeciwko grypie, pneumokokom lub wirusom ospy powodującym półpaśca w starszym wieku, specjalnie dostosowane do potrzeb układu odpornościowego seniorów. – Zawierają one więcej antygenów oraz tzw. adjuwantów, czyli substancji, które wzmagają produkcję ochronnych przeciwciał poprzez pobudzanie odpowiedzi wrodzonej – tłumaczy prof. Witkowski. – Liczne badania wykazały, że osoby w podeszłym wieku, które je otrzymują, produkują co najmniej tyle ochronnych przeciwciał, ile ludzie młodzi!

Na przykład szczepionka Shingrix przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca została trzy lata temu zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i jest zalecana osobom powyżej 50. roku życia. Badania pokazują, że mniej więcej w 90% zapobiega półpaścowi u osób wieku 70– 79 lat i jest równie skuteczna u osiemdziesięciolatków i osób jeszcze starszych. Jedną z jej zalet jest zdolność do wzmacniania pamięci immunologicznej – seniorzy po Shingriksie zdradzali silniejszą odpowiedź limfocytów T pamięci niż młodsi od nich dorośli, którzy korzystali ze starszej wersji szczepionki przeciw półpaścowi, skutecznej w ok. 50%.

Jeśli chodzi o szczepionki przeciwko grypie, to w USA zarejestrowano dwa preparaty zalecane osobom powyżej 65. roku życia: Fluzone High-Dose (zawiera cztery razy większą dawkę antygenów wirusa niż standardowo) oraz Fluad (w tym wypadku dawka antygenów jest standardowa, ale preparat został wzbogacony o składnik wzmacniający odpowiedź przeciwciał i limfocytów T).

Co za dużo, to niezdrowo

Według prof. Jacka M. Witkowskiego w układzie odpornościowym seniorów obserwujemy pewną adaptację: – Starzeje się odporność nabyta, która jest ewolucyjnie nowsza i bardziej skomplikowana. Jednak układ odpornościowy, mający utrzymać nas jak najdłużej przy życiu w kontakcie z patogenami, jednocześnie nasila aktywność swojej starszej ewolucyjnie gałęzi – odporności wrodzonej.

To ma sens, ale ten wyrównawczy proces nie odbywa się bez konsekwencji. Uaktywnienie odporności wrodzonej uruchamia bowiem w organizmie stan zapalny. Wieloletnie kontakty z zarazkami, zmienionymi nowotworowo komórkami (które powstają codziennie w każdym z nas), a także z całym mnóstwem komórek, które uległy zużyciu czy uszkodzeniu, stymulują produkcję cytokin prozapalnych. Układ odporności wrodzonej jest więc niejako w stałej gotowości i gwałtowniej reaguje na wniknięcie patogenów, co manifestuje się podwyższonymi stężeniami owych cytokin we krwi bez klinicznych objawów stanu zapalnego. – To jest właśnie ten inflammaging, o którym wspomnieliśmy na początku – zaznacza prof. Witkowski. Termin ten nie ma swojego odpowiednika w języku polskim, choć inflamatio oznacza zapalenie.

W kontakcie z nowym patogenem, jakim jest SARS-CoV-2, starszy człowiek nie ma więc co liczyć na sprawność swojej odporności nabytej, natomiast jego odporność wrodzona reaguje, jak potrafi – wydziela substancje utrudniające wirusom infekcję komórek i replikację w ich wnętrzu, nadal stymuluje odporność nabytą do produkcji przeciwciał i komórek cytotoksycznych oraz wytwarza nadmiar prozapalnych cytokin, stymulując odpowiedź zapalną w płucach, sercu, nerkach, wątrobie. Wszędzie tam, gdzie wirus może zainfekować komórki.

– Ten przewlekły stan zapalny utrzymuje się u osób w podeszłym wieku zwykle na niskim poziomie – dodaje prof. Jacek Kubiak. – Nie przeszkadza to zbytnio, kiedy nie ma infekcji. Ale konsekwencją takiej ciągłej ekspozycji na antygeny i na prozapalne cytokiny na stosunkowo niskim poziomie jest rozregulowanie układu odpornościowego. W połączeniu ze słabszą funkcją starzejących się limfocytów B i T oraz makrofagów przynosi to złe efekty.

Mówiąc inaczej, zbyt mocna odpowiedź wrodzona, zależna głównie od makrofagów wyrzucających zbyt dużo prozapalnych cytokin, przy kontakcie z SARS- CoV-2 staje się bronią obosieczną. – Bo dobre działanie układu odpornościowego powinno polegać na zachowaniu równowagi między stanem zapalnym i jego brakiem – mówi prof. Kubiak. – A u osób starszych występuje chroniczne pobudzenie makrofagów, co wzmaga burzę cytokinową w COVID-19.

Układ odpornościowy seniorów w stosunku do SARS-CoV-2 nie tyle więc szwankuje, ile działa inaczej niż u młodych – i prowadzi to do innych konsekwencji. Prof. Jacek M. Witkowski sumuje: – Tak masywne ilości wydzielanych cytokin prozapalnych powodują, że przestają one jedynie pobudzać reakcję zapalną w celu walki z patogenem. Zaczynają być niebezpieczne dla dalszego zdrowia i życia, gdyż u najpoważniej chorych prowadzi to do uogólnienia patologicznego procesu zapalnego, które znamy pod nazwą groźnej dla życia sepsy.

Mechanizmy obronne ustroju są jedną z największych tajemnic natury i wielu z nich nie zdołano jeszcze rozwikłać. Intensywne badania być może pomogą rozwiązać te zagadki już w niedalekiej przyszłości. I to za sprawą obecnej pandemii, która choć sprowadziła na świat mnóstwo problemów, z punktu widzenia potrzeb nauki stała się katalizatorem poszukiwań recept i odpowiedzi na najtrudniejsze pytania.

Paweł Walewski

Publicysta działu naukowego „Polityki”. Zawód lekarza zamienił na dziennikarstwo i od 25 lat zajmuje się w mediach popularyzacją tematyki medycznej i zdrowotnej.

***

Strażnicy wrodzonej i nabytej odporności

Prof. Jacek M. Witkowski, prezes Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej oraz wiceprzewodniczący Komitetu Immunologii i Etiologii Zakażeń Człowieka Polskiej Akademii Nauk:

Nasz układ odpornościowy składa się z dwóch głównych części: ewolucyjnie starszej odporności wrodzonej oraz młodszej, nabytej. Te obydwie formy odpowiedzi odpornościowej komunikują się ze sobą i współdziałają. Odporność wrodzona realizowana jest przez tzw. komórki żerne: makrofagi, granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) i komórki dendrytyczne. Polega ona na rozpoznaniu, pożarciu (fagocytozie) i zabiciu wewnątrzkomórkowym bakterii, chociaż wymienione komórki walczą także z jednokomórkowymi grzybami chorobotwórczymi, pierwotniakami, a w pewien sposób również z wirusami. Do tej grupy należą także komórki cytotoksyczne NK (tzw. naturalni zabójcy, z ang. natural killers), których rolą jest rozpoznanie i zabicie komórek nowotworowych lub zakażonych przez wirusy. Odpowiedź wrodzona nie jest specyficznie dostrojona do przeciwnika i z każdą bakterią, pierwotniakiem, wirusem lub komórką nowotworową wymienione komórki odpornościowe postępują tak samo.

Drugi rodzaj odpowiedzi immunologicznej, czyli nabytej, zależy od działania limfocytów, które rozpoznają swoiste cząsteczki (antygeny) wchodzące w skład patogennych bakterii, wirusów, pierwotniaków, grzybów czy komórek nowotworowych, a następnie reagują na nie. Limfocyty są bardzo zróżnicowaną grupą komórek odpornościowych i możemy wśród nich wyróżnić tzw. pomocnicze limfocyty T, produkujące cytokiny, poprzez które regulują cały proces niszczenia zarazków (a także umożliwiają współpracę z komórkami odpowiedzi wrodzonej), cytotoksyczne limfocyty T, które zabijają komórki nowotworowe i zakażone przez wirusy, i wreszcie limfocyty B oraz pochodzące z nich komórki plazmatyczne, które produkują przeciwciała (immunoglobuliny) w różny sposób neutralizujące antygeny obecne na zarazkach.