Leczenie raka: stuprocentowo skuteczne, ale tylko u wybranych pacjentów

Jeszcze kilka lat temu kręcono by nosem na rezultaty eksperymentalnej terapii w onkologii, której przydatność potwierdzono zaledwie u kilkunastu chorych. Bo nie chodzi o pierwszą fazę badania klinicznego, która służy określeniu bezpieczeństwa nowej cząsteczki leku. Sprawdza się ją rzeczywiście na niewielkiej grupie ochotników. W przypadku badań, których wyniki opublikowano właśnie w „The New England Journal of Medicine” były to etapy późniejsze, które dawniej prowadzono by na dużo szerszą skalę. Ale dziś jest to niemożliwe.

Leczenie raka wymaga bowiem podwójnej precyzji. Po pierwsze, trzeba dobrać do niego chorych z potwierdzonymi mutacjami genetycznymi lub charakterystycznymi receptorami na powierzchni komórek. Po drugie, aby zastosowane leki mogły zadziałać, muszą być wycelowane tylko w te wyraźnie zdefiniowane białka lub mutacje. W wypadku omawianego badania, które dotyczyło pacjentów z rakiem odbytnicy, te dwie zmienne idealnie zostały do siebie dopasowane.

Opublikowana w minioną niedzielę praca już następnego dnia doczekała się omówienia w „The New York Timesie” oraz światowych serwisach medycznych. Komentujący ją eksperci byli zdumieni efektami, które lek wywołał u 12 pacjentów. Dr Luis A. Diaz Jr. z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, współautor publikacji, oznajmił, że nie zna innego, w którym leczenie całkowicie usunęłoby nowotwór u każdego objętego badaniem pacjenta: „Moim zdaniem to pierwszy taki przypadek w historii poszukiwań nowych terapii onkologicznych".

Terapia, która zmiotła raka

Dwunastu ochotników, którzy przystąpili do badania z już rozpoznanym rakiem odbytnicy, podjęli ryzyko, bo nigdy nie wiadomo, czym zakończą się testy nowego leku. Mieli alternatywę w postaci leczenia, które oferuje się chorym z podobnym typem zmiany (gruczolakorak w stadium II lub III): operację wycięcia guza, następnie chemioterapię i radioterapię. Leczenie jest wyczerpujące, ale czasem przynosi dobre rezultaty (zależnie od stadium nowotworu).

Uczestników badania poinformowano, że po jego zakończeniu wciąż czeka ich dalsza kuracja klasycznymi metodami. Usłyszeli, że eksperymentalny lek, który dostaną (o nazwie dostarlimab), pomoże ich układowi odpornościowemu zniszczyć guza, ale prawdopodobnie nowotwór nie zniknie całkowicie i trzeba go będzie „dobić” chemią i promieniowaniem.

Specyfik był podawany co trzy tygodnie przez pół roku. Wtedy właśnie miała rozpocząć się standardowa chemio/radioterapia i wtedy też miał być wykonany zabieg chirurgiczny. Okazały się jednak niepotrzebne, bo komórki guza uległy całkowitej likwidacji, a w ciągu kolejnych 12 miesięcy nie zaobserwowano przerzutów. Jak piszą autorzy badania, nie odnotowano śladów nowotworu w obrazie rezonansu magnetycznego, tomografii, endoskopii, cyfrowego badania odbytnicy ani biopsji. Podczas długiej obserwacji (od 6 do 25 miesięcy) nie stwierdzono progresji ani nawrotu choroby.

Przeciwciało, które odblokowuje uśpione limfocyty

Pora odpowiedzieć na pytanie, czym jest wytwarzany przez koncern GlaxoSmithKline preparat dostarlimab? Bo nie jest to lek zupełnie nowy. Od kwietnia ubiegłego roku podaje się go w Europie kobietom z rakiem trzonu macicy (endometrium). Wyniki badania dotyczące pacjentów z rakiem odbytnicy opublikowane w NEJM świadczą o tym, że jego potencjał nie ogranicza się do jednej lokalizacji choroby nowotworowej.

Na tym również polega zmiana paradygmatu leczenia raka: nowo opracowywane cząsteczki działają w komórkach na określone cele, które nie są przypisane do konkretnych narządów (w tym wypadku są to tzw. przeciwciała monoklonalne, które odblokowują zdolność limfocytów do niszczenia komórek rakowych).

Już od kilku lat trastuzumab (szerzej znany pod nazwą handlową Herceptyna), który po raz pierwszy zastosowano u kobiet z rakiem piersi ze zwiększoną liczbą kopii genu HER2, podawany jest również chorym na raka płuca lub żołądka – jeśli tylko wykryto w nich zmiany w identycznym genie. A tzw. inhibitory białek NTRK zarejestrowano do leczenia wszystkich nowotworów, w których wykryto konkretne zmiany kodujących je genów, niezależnie od narządu, w którym rozwija się guz. Podobnie jest w przypadku dostarlimabu, który należy do klasy tzw. inhibitorów PD-1.

Idea tego leczenia sprowadza się do odblokowania uśpionych limfocytów, które mają za zadanie zniszczyć komórki rakowe. Limfocyty to główni żołnierze naszej naturalnej obrony przed złośliwiejącymi komórkami. Za pomocą swoich receptorów rozpoznają na powierzchni komórek nowotworowych specyficzne antygeny, a następnie indukują kaskadę przemian prowadzących do ich zniszczenia. Takim odkrytym na limfocytach receptorem okazało się białko PD-1.

Rak potrafi się jednak bronić przed aktywnością immunologiczną swojego gospodarza (limfocyty wchodzą w skład układu immunologicznego, zwanego inaczej odpornościowym). Na powierzchni własnych komórek wytwarza analogiczne białko nazwane PD-L, które neutralizuje receptor limfocytu. W rezultacie aktywność naturalnych sił obronnych zostaje stłumiona i nowotwór rośnie.

Tu właśnie pojawia się miejsce do zastosowania leku ze wspomnianej grupy inhibitorów PD-1 – uniemożliwia on połączenie wspomnianych receptorów. Siła działania limfocytów zostaje odblokowana i mogą one przystąpić do niszczenia raka. W wypadku dostarlimabu było to na tyle efektywne, że guz odbytnicy zniknął całkowicie.

Cena, która selekcjonuje chorych

Już cztery lata temu prof. Jacek Jassem, kierownik Kliniki Onkologii i Radioterapii z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, tłumaczył mi w jednym z wywiadów, że odejście od leczenia nowotworów na podstawie lokalizacji i stopnia zaawansowania wymusza inne podejście już na etapie testowania nowych leków.

Coraz powszechniejsze stają się więc badania koszykowe (basket trials), do których rekrutuje się chorych nie z jednym nowotworem, ale z jedną zmianą molekularną. – W jednym koszyku gromadzi się pacjentów z różnymi rakami narządowymi, ale z tą samą zmianą dostrzegalną w badaniach genetycznych – mówił prof. Jassem. Przy takim podejściu nie ma mowy, by znaleźć kilkuset ochotników. Dlatego od autorów badania z dostarlimabem nie oczekiwano, że lek będą sprawdzać na setkach chorych – wystarczyło dwunastu, których poddano ścisłej selekcji genetycznej.

Mimo optymistycznego tonu komentarzy, warto jednak zwrócić uwagę, że każda nowa cząsteczka przymierzana do wykorzystania w onkologii może ujawnić swoje ograniczenia nawet po dwunastoletniej obserwacji lub później. W artykule redakcyjnym, towarzyszącym omówieniu badania, dr Hanna K. Sanoff z Lineberger Comprehensive Cancer Center na Uniwersytecie Północnej Karoliny, nazwała je przekonującym. Stwierdziła jednak, że nie jest jeszcze oczywiste, czy pacjenci pozbyli się raka ostatecznie. „Bardzo niewiele wiadomo na temat czasu potrzebnego do stwierdzenia, czy całkowita odpowiedź kliniczna na leczenie dostarlimabem jest równoznaczna z wyleczeniem" – stwierdziła dr Sanoff w swoim komentarzu.

Jest jeszcze jeden problem – koszt kuracji. Podanie jednej dawki leku kosztuje 11 tys. dolarów. Przy takiej cenie można będzie nim objąć rzeczywiście tylko wyselekcjonowanych chorych. Ale nie o taki rodzaj selekcji we współczesnej onkologii powinno nam chodzić.