Nagroda Nobla 2025 z fizjologii lub medycyny: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell i Shimon Sakaguchi

Komórki układu odpornościowego są często porównywane do armii wyspecjalizowanych wojowników, którzy walczą z każdym intruzem mogącym zagrozić organizmowi. Tyle że gdyby wszystkie leukocyty (białe ciałka krwi) przez cały czas zajmowały się wyłącznie działaniami zbrojnymi, organizm znajdowałby się w stanie ciągłego pobudzenia – nieustannego stanu zapalnego. W takiej sytuacji system immunologiczny byłby tak rozjuszony, że atakowałby swoje własne tkanki. A jednak u większości osób nie dochodzi do takiej patologii. Dlaczego?

Kto pilnuje limfocytów?

To pytanie było punktem wyjścia do badań, które Shimon Sakaguchi – wówczas świeżo upieczony lekarz patolog, prowadził w latach 70. i 80. Uczony interesował się limfocytami T (nazywanymi również komórkami T). Wiedział, że są one niezwykle skuteczne w zwalczaniu zagrożeń. Zdawał sobie jednak także sprawę z tego, że to właśnie one odpowiadają za większość reakcji autoimmunologicznych, towarzyszących np. reumatyzmowi, cukrzycy typu I czy stwardnieniu rozsianemu.

Sakaguchi postanowił sprawdzić, jakie mechanizmy chronią ustrój zdrowych ludzi przed tymi reakcjami i w ten sposób ustalić, jaki element szwankuje u chorujących osób. Skupił się na wczesnym etapie życia komórek T.

Gdy człowiek przychodzi na świat, jego limfocyty są jeszcze niedojrzałe i nieprzygotowane na większość zagrożeń. Dlatego ustrój jak najszybciej organizuje im szkolenie, które przeprowadza w grasicy. To również tam leukocyty są poddawane specjalistycznym testom sprawnościowym. Jeśli ich poziom reaktywności jest prawidłowy, a receptory znajdujące się na ich powierzchni – odpowiednio wykształcone, otrzymują akceptację i zostają wypuszczone do krwiobiegu, gdzie mogą rozpocząć „pracę”. Jeśli jednak komórki grasicy odkryją, że któreś limfocyty są nadmiernie pobudzone i/lub posiadają receptory predysponujące je do walki z własnymi tkankami, nie dają zezwolenia i skazują agresorów na unicestwienie. Ten mechanizm sprawia, że organizm jest w stanie zarazem walczyć z infekcjami, jak i zapobiegać autoreaktywności. Nosi on nazwę centralnej tolerancji immunologicznej. Przez długi czas sądzono, że to jedyny sposób, w jaki ustrój może eliminować nadmiernie pobudzone limfocyty. Jednak prace prowadzone przez Shimona Sakaguchiego temu założeniu przeczyły.

Jak organizm pilnuje agresorów?

Uczony zauważył następującą prawidłowość: myszy, którym usunięto grasicę kilka dni po narodzinach, rozwijały szereg chorób autoimmunologicznych. Jeśli tym gryzoniom podało się limfocyty T pobrane od zdrowych zwierząt, rozwijały się one prawidłowo – bez objawów autoagresji. Sakaguchi doszedł do wniosku, że nie tylko centralnie (w „ośrodkowych” organach, takich jak szpik kostny czy grasica), lecz także obwodowo, czyli we krwi, muszą zachodzić jakieś mechanizmy regulujące i kontrolujące nadreaktywność limfocytów.

Nie mylił się. Jego dalsze badania wykazały, że w krążeniu obwodowym znajdują się tzw. Treg, czyli regulatorowe limfocyty T (znane również jako komórki CD25). To właśnie one uspokajają agresywnych kolegów i trzymają w szachu procesy autoimmunologiczne. Chociaż odkrycie to zaowocowało kilkoma ważnymi publikacjami – z których najbardziej przełomowa ukazała się w 1995 r. na łamach „Journal of Immunology” – środowisko naukowe nie było przekonane. Jak podkreśliła Marie Wahren-Herlenius, szwedzka immunolożka i członkini Karolinska Intitutet, która wygłosiła mowę uzasadniającą wybór laureatów nagrody, mimo spektakularnych wyników uzyskiwanych przez Sakaguchiego, „wielu ówczesnych badaczy podchodziło sceptycznie do jego odkryć i powątpiewało w istnienie limfocytów regulatorowych”. Uczonym nie mieściło się w głowie, że układ odpornościowy może zawierać takie elementy, które wcale nie służą odporności, przeciwnie – wyciszają ją.

Co wywołuje autoagresję?

Właśnie dlatego tak istotne okazały się dalsze badania, prowadzone przez dwoje pozostałych laureatów tegorocznej nagrody: Mary E. Brunkow oraz Freda Ramsdella. Nie tylko przekonali oni świat nauki, że Sakaguchi miał rację. Rozszerzyli, wzbogacili i znacząco rozwinęli jego pierwotne ustalenia. Pod koniec XX w. oboje pracowali nad wyjaśnieniem genetycznego podłoża chorób autoimmunologicznych występujących u myszy. Udało im się zidentyfikować gen FOXP3, którego mutacja wywoływała u gryzoni objawy autoagresji. Objaśniając ich pracę, Marie Wahren-Herlenius zauważyła, że obecnie zmapowanie całego genomu to kwestia kilku dni, jednak dwie dekady temu ta technologia była znacznie słabiej rozwinięta, a tego typu praca „była niesamowitym wyzwaniem, porównywalnym do szukania igły w stogu siana”. Członkini Karolinska Intitutet podkreśliła również z pewnym rozbawieniem, że Brunkow i Ramsdell wytypowali do analizy 20 mysich genów – okazało się, że mutacja, której szukali, znajdowała się w ostatnim przebadanym przez nich fragmencie DNA.

Ta tytaniczna praca nie zatrzymała się na myszach. Badacze podejrzewali, że gen, FOXP3, który znajduje się nie tylko w DNA gryzoni, ale też w ludzkim genomie, odgrywa podobną rolę i również jest powiązany ze skłonnością do chorób autoimmunologicznych występujących u człowieka. Okazało się, że także mieli rację.

Jak połączyć naukowe siły?

Na tym etapie piłkę przejął ponownie Shimon Sakaguchi, a działania, które podjął, były trafną ilustracją wzajemnego „stawania na ramionach gigantów”, które buduje współczesną naukę. Zaznajomiony z pracami Brunkow i Ramsdella uczony, udowodnił, że gen FOXP3 jest kluczowy do rozwoju limfocytów T regulatorowych. W ten sposób luźne wątki dotyczące chorób autoimmunologicznych połączyły się we wspólny ścieg.

Thomas Perlmann, sekretarz Komitetu Noblowskiego w dziedzinie fizjologii lub medycyny, podkreślił, że tegoroczna nagroda skupia się na badaniach podstawowych, nie aplikacyjnych. Chociaż odkrycia trojga laureatów były później rozwijane przez wielu badaczy i adaptowane do zastosowań klinicznych, komitet zdecydował się wyróżnić tych uczonych, którzy rozpoczęli pewien tok myślowy, a nie tych, którzy budowali rozwiązania terapeutyczne. Tym bardziej że – podkreślili członkowie komitetu – choć obecnie prowadzi się setki badań klinicznych, które próbują rozwinąć teorię Sakaguchiego, Brunkow i Ramsdella i wykorzystać ją do leczenia chorób autoimmunologicznych oraz nowotworowych, żadne z nich nie dostarczyło jeszcze wyników, które byłyby naprawdę przełomowe dla pacjentów.

Proszeni o uzasadnienie takiego wyboru, członkowie Komitetu Noblowskiego podkreślili, że nagroda przyznawana jest w kategorii fizjologii lub medycyny. Ta pierwsza stanowi podwaliny do rozwoju tej drugiej i nie należy o tym zapominać. Wygląda więc na to, że w tym roku Królewska Szwedzka Akademia Nauk postanowiła uhonorować przede wszystkim pracowitość i badawczy upór. Zapytani o reakcje nagrodzonych naukowców, członkowie Akademii odpowiedzieli, że udało im się dodzwonić tylko do jednego z nich – Shimona Sakaguciego. Akurat pracował w swoim laboratorium, a wiadomość o nagrodzie przyjął z zadowoleniem. Brunkow i Ramsdell nadal nie odebrali telefonu, bo mieli wyciszone aparaty. Możliwe, że byli zbyt skupieni na pracy.

.

.