Choroby serca, nerek i cukrzyca typu 2 mogą być jednym problemem: zespołem sercowo-nerkowo-metabolicznym

Amy Bies dochodziła do siebie w szpitalu po obrażeniach odniesionych w wypadku samochodowym w maju 2007 roku, kiedy rutynowe badania laboratoryjne wykazały, że zarówno poziom glukozy we krwi, jak i cholesterolu są u niej niebezpiecznie wysokie. Lekarze ostatecznie wypisali ją do domu z receptami na dwa standardowe leki: metforminę na to, co okazało się cukrzycą typu 2, oraz statynę mającą kontrolować poziom cholesterolu i związane z nim ryzyko chorób serca.

Ten zestaw nie zapobiegł jednak zawałowi serca w 2013 roku. Do 2019 roku przyjmowała już 12 różnych leków na receptę, aby radzić sobie z utrzymującym się wysokim poziomem cholesterolu i cukrzycą oraz zmniejszyć ryzyko chorób serca. Powstała w ten sposób „mieszanka” sprawiała, że czuła się bardzo źle, rozważała nawet przejście na zwolnienie lekarskie. „Nie byłam w stanie przetrwać dnia. Czułam ciągłe mdłości – mówiła. – Wychodziłam w przerwie obiadowej do samochodu i modliłam się, żebym nie musiała już tego więcej znosić.”

Dziś badacze medyczni sądzą, że schorzenia Bies nie były niefortunnym zbiegiem okoliczności. Przeciwnie – wynikały z tych samych mechanizmów biologicznych. Problem zdrowotny często zaczyna się w komórkach tłuszczowych i kończy w niebezpiecznym cyklu, który uszkadza pozornie niezwiązane ze sobą narządy i układy organizmu: serce i naczynia krwionośne, nerki i system regulacji insuliny oraz trzustkę. Uszkodzenie jednego narządu wywołuje dolegliwości atakujące dwa pozostałe, co z kolei prowadzi do kolejnych chorób, które wracają, by ponownie uszkodzić pierwotnie dotkniętą część ciała.

Choroby tych trzech narządów i układów są „w ogromnym stopniu ze sobą powiązane” – mówi Chiadi Ndumele, kardiolog prewencyjny z Johns Hopkins University. Zależności są tak silne, że w 2023 roku American Heart Association połączyło te schorzenia jedną nazwą: zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny (cardio-kidney-metabolic syndrome, CKM), przy czym „zespół metaboliczny” odnosi się do cukrzycy i otyłości.

Dobra wiadomość – podkreśla Ndumele, który kierował zespołem opracowującym koncepcję CKM – jest taka, że schorzenie to można leczyć nowymi lekami. Niezwykle popularne agonisty receptora GLP-1, takie jak Wegovy, Ozempic czy Mounjaro, oddziałują na wspólne mechanizmy leżące u podstaw CKM. „To właśnie postęp w leczeniu najbardziej zmienił sytuację” – mówi Sadiya Khan, kardiolog prewencyjna z Northwestern University. Choć większość tych leków występuje obecnie w formie zastrzyków, które mogą kosztować kilkaset dolarów tygodniowo, wersje doustne niektórych z nich czekają na zatwierdzenie, a osoby korzystające z Medicare mogłyby płacić za nie jedynie 50 dolarów miesięcznie w ramach nowej propozycji cenowej Białego Domu. Pojawienie się tych leków jest szczególnie istotne, ponieważ badacze szacują, że aż 90% Amerykanów ma przynajmniej jeden czynnik ryzyka tego zespołu.

Ponad 100 lat przed tym, jak Bies trafiła do szpitala, lekarze zauważyli, że wiele schorzeń wchodzących w skład zespołu CKM często występuje razem. Określano je mianem „zespołu X”. Osoby chore na cukrzycę są na przykład od dwóch do czterech razy bardziej narażone na rozwój chorób serca niż osoby niemające cukrzycy. Choroby serca odpowiadają za 40–50% wszystkich zgonów u osób z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Z kolei cukrzyca jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka rozwoju chorób nerek.

Pierwsze przesłanki wskazujące na związek między tymi pozornie odmiennymi schorzeniami pojawiły się już w 1923 roku, gdy badania w różnych obszarach zaczęły wskazywać na powiązania między wysokim poziomem cukru we krwi, nadciśnieniem oraz podwyższonym poziomem kwasu moczowego – wskaźnikiem chorób nerek i dny moczanowej.

Następnie, kilka dekad temu, badacze zidentyfikowali pierwszy etap tych splątanych szlaków chorobowych: zaburzenia funkcjonowania komórek tłuszczowych. Do lat 40. naukowcy uważali, że komórki tłuszczowe są jedynie magazynem nadmiaru energii. Odkrycie w 1994 roku leptyny – hormonu wydzielanego przez komórki tłuszczowe – pokazało jednak, jak głęboko tkanka tłuszczowa może komunikować się z różnymi częściami organizmu i na nie oddziaływać.

Od tego czasu badacze ustalili, że niektóre rodzaje komórek tłuszczowych uwalniają całą gamę związków zapalnych i oksydacyjnych, które mogą uszkadzać różne narządy – m.in. serce, nerki i mięśnie. Wywoływany przez nie stan zapalny upośledza zdolność komórek do reagowania na insulinę – hormon trzustki, który umożliwia komórkom wchłanianie cukrów potrzebnych do ich funkcjonowania. Oprócz pozbawiania komórek podstawowego źródła energii, insulinooporność prowadzi do gromadzenia się glukozy we krwi – charakterystycznego objawu cukrzycy – co dodatkowo uszkadza naczynia krwionośne i zaopatrywane przez nie narządy. Związki te ograniczają także zdolność nerek do odfiltrowywania toksyn z krwi.

Insulinooporność oraz utrzymujący się wysoki poziom glukozy uruchamiają kolejną kaskadę zdarzeń. Nadmiar glukozy uszkadza mitochondria – maleńkie „elektrownie” komórkowe – i skłania je do wytwarzania niestabilnych cząsteczek zwanych reaktywnymi formami tlenu, które zaburzają działanie różnych enzymów i białek. Proces ten niszczy tkanki nerek i serca, powodując powiększenie serca oraz usztywnienie naczyń krwionośnych, co utrudnia krążenie i sprzyja powstawaniu zakrzepów. Cukrzyca obniża także poziom komórek macierzystych, które pomagają naprawiać te uszkodzenia. Wysokie stężenie glukozy pobudza również nerki do wydzielania większej ilości hormonu reniny, co uruchamia kaskadę hormonalną kluczową dla regulacji ciśnienia krwi i utrzymania prawidłowej równowagi elektrolitowej.

Jednocześnie komórki oporne na insulinę przechodzą na spalanie zgromadzonych tłuszczów. Ta zmiana metaboliczna prowadzi do uwalniania innych związków chemicznych, które sprawiają, że cząsteczki lipidów, takie jak cholesterol, zaczynają zatykać naczynia krwionośne. Zwężenie naczyń powoduje skoki ciśnienia krwi i zwiększa ryzyko chorób serca u osób z cukrzycą.

Te wzajemne powiązania stają się jeszcze bardziej złożone. Tak jak cukrzyca może prowadzić do chorób serca i nerek, tak schorzenia tych narządów mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy. Zaburzenia układu renina–angiotensyna w nerkach – nazwanego od hormonów regulujących ciśnienie krwi – zakłócają również sygnalizację insulinową. Adrenomedulina, hormon którego poziom rośnie w otyłości, także może blokować sygnalizację insulinową w komórkach wyściełających naczynia krwionośne i serce, zarówno u ludzi, jak i u myszy. Wczesne oznaki chorób serca, takie jak zwężenie naczyń, mogą z kolei przeciążać komórki nerek, które potrzebują sprawnego układu krążenia, by skutecznie filtrować produkty przemiany materii.

Rok przed wypadkiem samochodowym Bies, lekarz rodzinny zdiagnozował u niej, wówczas trzydziestoparolatki, stan przedcukrzycowy – element zespołu metabolicznego – i zalecił zmiany, takie jak zdrowsza dieta i większa aktywność fizyczna. W tamtym czasie lekarz nie wspomniał jednak, że choroba ta zwiększa również ryzyko chorób serca.

Niedostrzeganie tych powiązań stwarza zagrożenie dla pacjentów takich jak Bies. „Do tej pory analizowaliśmy głównie pojedyncze narządy lub najwyżej dwa, szukając nieprawidłowości” – mówi nefrolog Nisha Bansal z University of Washington. Takie zawężone podejście sprawiło, że lekarze traktowali poszczególne elementy zespołu CKM jako oddzielne, niezależne problemy.

Na przykład lekarze często korzystali z algorytmów klinicznych, aby oszacować ryzyko niewydolności serca u pacjenta. Jednak w badaniu z 2022 roku Bansal i jej współpracownicy wykazali, że jedna z powszechnie stosowanych wersji takiego narzędzia działa gorzej u osób z chorobami nerek. W efekcie osoby z chorobami nerek – które są dwukrotnie bardziej narażone na rozwój chorób serca niż osoby z prawidłową funkcją nerek – rzadziej były diagnozowane i leczone na czas.

W innym badaniu stwierdzono, że wśród osób z cukrzycą typu 2 – z których jedna na trzy prawdopodobnie rozwinie przewlekłą chorobę nerek – mniej niż jedna czwarta poddawana była badaniom przesiewowym w kierunku chorób nerek, zalecanym przez American Diabetes Association oraz KDIGO, organizację non profit opracowującą wytyczne dotyczące poprawy zdrowia nerek na świecie.

Obecnie około 59 mln dorosłych na świecie choruje na cukrzycę, blisko 64 mln ma zdiagnozowaną niewydolność serca, a około 700 mln żyje z przewlekłą chorobą nerek. Łącznie schorzenia te stanowią główną przyczynę zgonów w dziesiątkach krajów; dowody dotyczące CKM sugerują, że te pozornie odrębne epidemie mogą w rzeczywistości być tą samą.

Jedna z pierwszych prób wspólnego traktowania tych chorób pojawiła się pod koniec pierwszej dekady XXI wieku. Wówczas kardiolog Steven Nissen z Cleveland Clinic analizował bazę danych firmy farmaceutycznej zawierającą wyniki badań leków, poszukując badań klinicznych dotyczących leku przeciwcukrzycowego o nazwie rosiglitazon. W 42 badaniach Nissen odkrył wyraźny wzrost liczby zawałów serca związany ze stosowaniem tego leku. Uznał, że jeśli lek zmniejsza objawy cukrzycy, to liczba problemów z sercem powinna spadać, a nie rosnąć.

W ślad za tym tropem amerykański Senat przeprowadził dochodzenie, które doprowadziło do zwołania przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA)w 2007 roku panelu doradczego. Dyskusje przyniosły przełomową zmianę w sposobie zatwierdzania leków przeciwcukrzycowych: nie wystarczało już wykazanie poprawy poziomu glukozy we krwi. Firmy farmaceutyczne musiały także udowodnić, że ich leki nie zwiększają ryzyka problemów kardiologicznych. Badania kliniczne testujące takie leki musiały obejmować osoby z wysokim ryzykiem chorób serca i naczyń krwionośnych, w tym osoby starsze.

Nissen wspomina ogromny sprzeciw wobec tej koncepcji oraz obawy, że poprzeczka została ustawiona zbyt wysoko. Te lęki nie były bezpodstawne – wiele dużych firm farmaceutycznych „porzuciło poszukiwania leków na cukrzycę”, ponieważ badania trwałyby dłużej i byłyby droższe, jak zauważa endokrynolog Daniel Drucker z Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute w Toronto. „Przemysł farmaceutyczny był tym bardzo zaniepokojony” – mówi Drucker.

Drucker, który w tamtym czasie badał obiecującą nową grupę leków przeciwcukrzycowych, również martwił się dodatkowymi kosztami i wydłużonym czasem badań. Jednak wstępne eksperymenty zaczęły pokazywać korzyści wynikające z dokładniejszego badania dodatkowych schorzeń. W 2008 roku, mniej więcej w tym samym czasie, gdy FDA zaktualizowała swoje wytyczne dotyczące leków na cukrzycę, Drucker i inni badacze odkryli, że nowe cząsteczki, które analizowali, zdają się chronić myszy i szczury przed chorobami serca.

Nowe leki naśladowały działanie niewielkiego białka o nazwie GLP-1, które normalnie reguluje poziom cukru we krwi i procesy trawienne. Niewielkie badania wskazywały, że ma ono szersze korzyści i może chronić funkcję serca u osób hospitalizowanych po zawale serca i angioplastyce. W tamtym czasie te mimetyki GLP-1 stosowano wyłącznie w leczeniu cukrzycy. Jednak wyniki badań na zwierzętach świadczyły, że leki te mogą działać szerzej, a kolejne próby z udziałem ludzi wykazały, że chronią także funkcjonowanie serca i nerek. „Możliwe, że przez długi czas nie odkrylibyśmy tych właściwości GLP-1, gdyby FDA nie wymagała od nas tak dokładnych badań – mówi Drucker. – Z perspektywy czasu okazało się to bardzo korzystne.”

W efekcie regulacje doprowadziły do powstania niezwykle skutecznych, wielokierunkowych leków. W 2013 roku, kiedy Bies przeszła zawał serca, FDA zatwierdziła pierwszy z grupy leków działających poprzez blokowanie receptora znanego jako SGLT2 w nerkach. Te tzw. inhibitory SGLT2 są „niemal cudownym lekiem” – mówi nefrolog Dominic Raj z George Washington University.

W serii imponujących, szeroko zakrojonych badań wykazano, że leki te obniżają poziom glukozy we krwi, spowalniają postęp choroby nerek i są silnie powiązane ze zmniejszonym ryzykiem wielu schorzeń sercowych. Badania te potwierdziły również, że choroby serca, nerek i zaburzenia metaboliczne są „ściślej powiązane, niż przypuszczaliśmy”, mówi Bansal. „Badania nad SGLT2 okazały się pod tym względem przełomowe.”

Podobną rolę odegrały leki naśladujące GLP-1, takie jak Wegovy. Jedno z badań klinicznych nad tymi lekami zakończono przed czasem, ponieważ ich korzyści były tak wyraźne, że dalsze podawanie placebo uczestnikom grupy kontrolnej uznano za nieetyczne. W 2024 roku badacze porównali jeden z tych leków z placebo u ponad 3500 uczestników z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek. Zamiast skupiać się wyłącznie na poprawie w zakresie cukrzycy, analizowali również stan nerek i serca. Stwierdzili o 18–20% niższe ryzyko zgonu u osób leczonych lekiem z grupy GLP-1.

Choć leki GLP-1 mają działania niepożądane (m.in. nudności i wymioty), w ciągu zaledwie kilku lat lekarze zyskali terapie zaprojektowane z myślą o ochronie jednego narządu, które jednocześnie leczą inne. „Dziś mamy solidne dowody na to, że nie tylko poprawia się kontrola cukrzycy i że leki te pomagają schudnąć, ale także że zapobiegają lub łagodzą ryzyko rozwoju poważnych chorób serca i nerek” – mówi Drucker.

Lekarz Bies przepisał jej w 2024 roku agonistę receptora GLP-1 – lek Ozempic. Już dwa miesiące po rozpoczęciu terapii poziom glukozy we krwi pacjentki spadł poniżej zakresu charakterystycznego dla cukrzycy. Jej serce również jest w lepszym stanie. „Lekarze są bardzo zadowoleni z moich wyników” – mówi. A dzięki mniejszej liczbie przyjmowanych leków ogólnie czuje się znacznie lepiej.

Nie wszyscy są przekonani, że koncepcja zespołu CKM jest potrzebna. Nissen na przykład twierdzi, że to „rebranding bardzo starej idei”. Objawy i zagrożenia zdrowotne związane z CKM w dużej mierze pokrywają się z tymi, które przypisuje się zespołowi metabolicznemu – starszemu terminowi opisującemu podobny zestaw czynników ryzyka, zauważa.

Ndumele nie zgadza się jednak z taką oceną. „Choć są one wyraźnie powiązane, zespół CKM i zespół metaboliczny odróżnia kilka bardzo istotnych cech” – mówi. Po pierwsze, koncepcja CKM obejmuje więcej stanów chorobowych. Ponadto lekarze mogą wykorzystywać ją do identyfikowania różnych etapów ryzyka: od bardzo wczesnych sygnałów ostrzegawczych, przez stany kliniczne – w tym m.in, zespół metaboliczny – aż po późne stadia CKM, obejmujące w pełni rozwinięte choroby serca i nerek. „Ma to lepiej wspierać profilaktykę na przestrzeni całego życia” – dodaje Ndumele. Trwające badania testują nowe sposoby wczesnego wykrywania osób zagrożonych CKM oraz wspierania działań zapobiegawczych.

Pacjenci tacy jak Bies zgadzają się, że połączenie opieki nad chorobami składającymi się na CKM może ratować życie. Przez dziesięciolecia ona i niezliczeni inni pacjenci zmagali się z zarządzaniem różnymi aspektami swojego zdrowia. Bies wspomina, że choć wszyscy jej lekarze byli związani z tym samym szpitalem, nie komunikowali się ze sobą ani nie mieli wglądu w nawzajem sporządzane notatki dotyczące jej leczenia.

Kilka lat temu Bies dołączyła do komitetu doradczego American Heart Association zajmującego się CKM, aby informować lekarzy i działać na rzecz innych osób zmagających się z tą złożoną chorobą. Ma nadzieję, że mówiąc otwarcie o swojej trudnej drodze, pomoże innym i „nikt nie będzie musiał czekać 10–12 lat, by zacząć o siebie walczyć”.

Na University of Washington Bansal i jej współpracownicy testują zintegrowany model opieki, w którym pacjenci spotykają się jednocześnie z wieloma specjalistami, aby wspólnie zaplanować leczenie. Jak podkreśla, to wciąż proces w trakcie rozwoju. „Jak rzeczywiście poprawić wskaźniki badań przesiewowych i rozpoznawania chorób oraz objąć terapią więcej osób, które kwalifikują się do leczenia CKM? – pyta Bansal. – Choć dokonano wielu ekscytujących postępów, jesteśmy dopiero na początku. Integracja opieki zawsze stanowi wyzwanie.”

Tego rodzaju integracja ma kluczowe znaczenie dla wczesnej diagnostyki – kroku niezbędnego do zahamowania narastającego problemu CKM na świecie, jak podkreśla Ndumele. W przyszłości może zajść potrzeba współpracy jeszcze wielu innych specjalności medycznych. Nowe badania już teraz wskazują udział w chorobie kolejnych narządów i układów. Kardiolog Faiez Zannad z Université de Lorraine we Francji przypuszcza, że wraz z lepszym poznaniem mechanizmów choroby koncepcja CKM rozszerzy się o choroby wątroby. Zannad bada uszkodzenia wątroby u pacjentów kardiologicznych, ponieważ stanowią one kolejny częsty skutek tych samych mechanizmów chorobowych.

Badacze i pacjenci podkreślają jednak, że łączenie różnych chorób w ramach CKM nie powinno hamować wysiłków na rzecz zrozumienia każdej z nich z osobna. Przebieg choroby u poszczególnych osób – początkowa diagnoza, powikłania, na które są najbardziej narażone, oraz najlepsze metody leczenia – może się znacznie różnić. „To bardzo szeroki zespół, w którym pojawi się wiele niuansów dotyczących podgrup pacjentów, mechanizmów choroby oraz sposobów diagnozowania i leczenia – mówi Bansal. – Nie będzie jednego uniwersalnego podejścia, które pasuje do wszystkich.”