Przeciwnowotworowe szczepionki mRNA: terapia obiecująca, ale zagrożona
Zaraz po tym, jak guz trzustki Barbary Brigham został usunięty z jej ciała jesienią 2020 roku, zadzwonił pager, przywołując badacza na znajdujący się piętro niżej oddział patologii w szpitalu Memorial Sloan Kettering w Nowym Jorku. Brigham, dziś 79-letnia, dochodziła tam do siebie, zanim poczuła się na tyle dobrze, by wrócić do domu na Shelter Island, niedaleko wschodniego krańca Long Island. Tymczasem jej nowotwór i fragmenty trzustki trafiły do laboratorium i zostały poddane skomplikowanej, trwającej 24 godziny obróbce. W skrócie: personel szpitala nadał preparatowi numer i unikatowy kod kreskowy, po czym wyciął kawałek wielkości pięciocentowej monety, który następnie zamrożono w temperaturze –80°C. Próbkę zanurzono w roztworze formaliny, by zapobiec jej degradacji, a potem umieszczono w urządzeniu, które stopniowo zastępowało wodę w komórkach alkoholem i na końcu ksylenem.
„Przepojono” tkanki, zanurzając je na kilkanaście godzin w mieszaninie parafiny z ksylenem, a następnie w ciekłej parafinie. Przepojone i stwardniałe technicy sfotografowali w wysokiej rozdzielczości i odpowiednio podzielili skalpelem. Każdy z otrzymanych preparatów zatopiono w bloczku parafinowym, po czym po zastygnięciu pocięto na skrawki grubości ułamka ludzkiego włosa, zamontowano na szkiełkach podstawowych, deparafinowano, nawodniono, zabarwiono, ponownie odwodniono, po czym „zamknięto” szkiełkiem nakrywkowym. Gdy następnego dnia patolog oglądał guz Brigham pod mikroskopem, ponad 50 osób miało już swój udział w procesie jego opracowania. Ale wszystko to było jedynie wstępem.
Prawdziwa akcja zaczęła się dwa miesiące później, gdy Brigham wróciła do szpitala, by otrzymać szczepionkę dostosowaną do mutacji, które odróżniały jej guz od reszty trzustki. Preparat, oparty na informacyjnym RNA (messenger RNA, mRNA) zawieszonym w mikroskopijnych kropelkach tłuszczu, stanowił zestaw genetycznych instrukcji mających pomóc układowi odpornościowemu Brigham rozpoznać i zaatakować białka charakterystyczne dla jej komórek nowotworowych. Innymi słowy, była to jej własna, spersonalizowana szczepionka.
Od tamtej pory minęły cztery lata. Brigham otrzymała dziewięć dawek preparatu i cieszy się życiem. Widziała, jak jedno z wnucząt kończy studia i bierze ślub, a inne rozpoczyna pisanie pracy doktorskiej. Kibicowała dwóm młodszym wnukom podczas dziesiątek meczów koszykówki i siatkówki, a w ubiegłym roku przytuliła nowo narodzoną wnuczkę. Co tydzień organizuje na Shelter Island spotkania z przyjaciółkami przy mahjongu i ciasteczkach, starając się wcielać w życie dewizę swojej matki: „każdego dnia coś miłego”. „Trochę doskwiera mi artretyzm – mówi – ale nigdy nie siedzę bezczynnie.” I wciąż pozostaje wolna od raka trzustki.
Ozdrowienie Brigham było częścią małego badania klinicznego fazy I, prowadzonego przez Memorial Sloan Kettering we współpracy z firmami farmaceutycznymi Genentech i BioNTech – tą samą, która wraz z Pfizerem opracowała pierwszą zatwierdzoną szczepionkę mRNA przeciw COVID-19. Brigham była jedną z 16 pacjentek, które otrzymały taką szczepionkę, podawaną razem ze standardowymi lekami, i jedną z ośmiu, u których wywołała ona znaczącą reakcję immunologiczną. Sześć z tych ośmiu osób nadal pozostaje w remisji, podobnie jak jedna z ośmiu pozostałych, u których odpowiedź immunologiczna była słabsza.
Siedem z 16 – może nie brzmi imponująco, ale to wynik budzący ogromne nadzieje. Rak trzustki rozwija się wyjątkowo szybko, a jego pierwsze objawy – utrata wagi, skurcze, lekkie zażółcenie skóry – często pozostają niezauważone, więc w momencie diagnozy choroba jest zwykle śmiertelna. Jedynie około 8% pacjentów z najczęstszą postacią tego nowotworu, gruczolakorakiem przewodowym, przeżywa pięć lat od rozpoznania, a większość chorych reaguje na leczenie bardzo słabo.
Wyniki badania, w którym uczestniczyła Brigham, były też pierwszą przesłanką, że szczepionki mRNA mogą działać przeciwko różnym rodzajom nowotworów. O ile rak trzustki cechuje się niewielką liczbą mutacji, o tyle wcześniejsze dane o skuteczności personalizowanych szczepionek mRNA pochodziły ze studiów nad czerniakiem – nowotworem wybranym właśnie dlatego, że mutuje wyjątkowo często. W jednym z wcześniejszych badań fazy II, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, wykazano, że u osób, które otrzymały zarówno personalizowaną szczepionkę mRNA, jak i tzw. inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, ryzyko nawrotu lub zgonu spadło niemal o połowę w porównaniu z grupą, która otrzymała wyłącznie inhibitory. Trwają już kolejne badania dotyczące nowotworów nerek, pęcherza i płuc. W każdym przypadku szczepionka ma charakter uzupełniający – podaje się ją po operacji, razem z lekami standardowymi. Jej zadaniem jest przygotować układ odpornościowy do rozpoznawania nieprawidłowych białek powstałych w wyniku mutacji i zniszczenia wszelkich pozostałych komórek nowotworowych lub zapobieżenia przyszłym nawrotom choroby.
Obiecujące wyniki uzyskane w tak różnych typach nowotworów skłoniły naukowców do intensywnego rozwijania tej techniki. W ten sposób narodziło się podejście leżące na styku kilku kluczowych trendów: pogłębiania wiedzy o reakcji układu odpornościowego na raka, rozwoju produkcji szczepionek napędzanego pandemią COVID-19, gwałtownego postępu algorytmów sztucznej inteligencji oraz spadku kosztów sekwencjonowania genomu. Obecnie na świecie – w USA, Europie i Azji – prowadzonych jest co najmniej 50 badań klinicznych, obejmujących ponad 20 typów nowotworów. Badanie nad czerniakiem, prowadzone przez firmy Moderna i Merck, osiągnęło już fazę III – ostatni etap przed dopuszczeniem leku do powszechnego stosowania. Personalizowane szczepionki przeciw czerniakowi mogą być dostępne już w 2028 roku, a kolejne preparaty mRNA dla innych rodzajów raka miałyby pojawić się później.
Jednak obietnica tej nowatorskiej terapii trafiła się na jeden z najbardziej niepewnych momentów dla amerykańskiej nauki. W pierwszych tygodniach drugiej kadencji Donalda Trumpa badania nad rakiem w USA pogrążyły się w bezprecedensowym chaosie: federalne granty były masowo wstrzymywane. Według analizy Senatu, finansowanie z National Cancer Institute spadło w ciągu zaledwie trzech pierwszych miesięcy 2025 roku aż o 31%.
Do marca środowisko naukowe zaczęło się obawiać, że szczególnie pod ostrzałem znajdą się badania nad szczepionkami mRNA. Serwis KFF Health News doniósł, że p.o. dyrektora National Institutes of Health, Michael Memoli, nakazał oznaczać wszystkie granty, kontrakty i współprace obejmujące technikę mRNA jako przeznaczone do osobistego wglądu sekretarza Health and Human Services, Roberta F. Kennedy’ego Jr. – znanego wcześniej jako jednego z najbardziej prominentnych przeciwników szczepień w kraju.
Nagle entuzjazm wokół personalizowanych szczepionek mRNA został przyćmiony przez obawy, że system publicznego finansowania, które przez dekady podtrzymywało badania nad rakiem, jest właśnie systematycznie demontowany.
Znaczna część biologicznej siły nowotworów wynika z faktu, że dla organizmu nie zawsze wyglądają one jak patogen. Ponieważ rak powstaje wskutek mutacji we własnym DNA pacjenta, choroba komplikuje podstawowe zadanie układu odpornościowego, jakim jest odróżnianie tego, co „własne”, od tego, co „obce”.
Lekarze od dawna podejrzewali związek między rakiem a obrzękiem – kluczowym sygnałem, że układ odpornościowy „widzi” wroga. W latach 90. XIX wieku William Coley, dziś uznawany za ojca immunoterapii, wywoływał remisję u pacjentów z nieoperacyjnymi guzami, wstrzykując im bakterie podobne do tych wywołujących bakteryjne zapalenie gardła. Mechanizmy stojące za terapią Coleya były jednak słabo poznane, a przez dziesięciolecia po tym odkryciu naukowcy nie byli pewni, czy układ odpornościowy w ogóle potrafi wykryć nowotwór.
Ponieważ lekarze nie wiedzieli, jak dokładnie organizm postrzega i zwalcza raka, pierwsze terapie były niezwykle inwazyjne i toksyczne: najpierw stosowano rozległe operacje, a następnie w XX wieku opracowano radioterapię i chemioterapię, które miały atakować komórki nowotworowe w całym organizmie. Z czasem onkolodzy udoskonalali te metody – precyzyjniejsza chirurgia, bardziej ukierunkowane napromienianie i mniej toksyczna chemia – ale marzeniem pozostawało wykorzystanie układu odpornościowego, który mógłby precyzyjniej zwalczać raka .
Pierwsze dowody na to, że komórki odpornościowe potrafią rozpoznawać guzy, pojawiły się dopiero w latach 50. i 60. Stopniowo naukowcy odkrywali, że nowotwory stosują liczne triki, by tłumić odpowiedź immunologiczną. Niektóre formy raka wykorzystują tkankę łączną (stroma) do tworzenia barier, przez które komórki odpornościowe nie mogą przeniknąć. Inne manipulują równowagą układu odpornościowego, wytwarzając białka, które wyłączają kluczowe komórki obronne. Guzy mogą nawet rekrutować komórki odpornościowe, by tworzyły naczynia krwionośne dostarczające tlen i substancje odżywcze.
Wraz z rosnącą wiedzą o tym, jak rak manipuluje odpornością, pojawiły się pomysły, jak temu przeciwdziałać. W komórkach białka są nieustannie rozkładane na krótsze sekwencje aminokwasów, z których część trafia na powierzchnię komórki jako kompleks MHC (major histocompatibility complex), kluczowe narzędzie układu odpornościowego do odróżniania własnych białek od obcych. Gdy system wykryje obce białko, powinien wysłać limfocyty T, by zniszczyły intruza. Niektóre nowotwory potrafią zakłócić ten proces, przejmując kontrolę nad białkami punktów kontrolnych, które normalnie zapobiegają nadmiernej aktywacji odporności – i użyć ich do wyłączania komórek T. Od połowy lat 90. zespoły naukowców zaczęły odnosić sukcesy, lecząc myszy inhibitorami punktów kontrolnych, nową klasą leków, które uniemożliwiają komórkom nowotworowym ukrywanie się pod hasłem „nic tu nie ma”. Dziś, po 30 latach, inhibitory te stały się przełomowym narzędziem immunoterapii, szczególnie w leczeniu czerniaka.
Badania nad inhibitorami ostatecznie wykazały, że komórki odpornościowe rozpoznają raka podobnie jak inne patogeny – poprzez różnice w strukturze białek wynikające z mutacji DNA. To była fundamentalna zmiana w rozumieniu choroby.
Jednak mimo swojej rewolucyjności, inhibitory działają tylko u części pacjentów – około 80% nie odpowiada na tę terapię. Jednym z kluczowych czynników wpływających na odpowiedź jest to, czy układ odpornościowy potrafi rozpoznać komórki nowotworowe na podstawie ich mutacji.
Tu właśnie wkraczają szczepionki mRNA. Jason Luke, badacz czerniaka i obecnie dyrektor medyczny w start-upie Strand Therapeutics, współtworzył kilka trwających badań klinicznych szczepionek mRNA na raka. Wyjaśnia, że zarówno inhibitory punktów kontrolnych, jak i szczepionki mRNA opierają się na tej samej ewolucyjnej strategii zwalczania patogenów: wykrywaniu białek, które pojawiają się w organizmie. Ale inhibitory punktów kontrolnych działają tylko wtedy, gdy układ odpornościowy już rozpoznaje raka jako zagrożenie. Natomiast szczepionki mRNA mogą działać nawet wówczas, gdy nowotwór nie wywołał silnej odpowiedzi immunologicznej. Kluczem – mówi Luke – jest użycie narzędzi obliczeniowych do ustalenia, które mutacje nowotworu mają największe szanse zostać „zauważone” przez układ odpornościowy.
W poniedziałkowy kwietniowy poranek odwiedziłam onkologa chirurga Vinoda Balachandrana w jego laboratorium na ósmym piętrze Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Balachandran prowadził badanie, w którym uczestniczyła Brigham, a obecnie jest dyrektorem centrum szczepionek przeciwnowotworowych, które instytucja uruchomiła w 2024 roku. Wejście do jego laboratorium znajduje się na końcu korytarza wypełnionego dużymi zamrażarkami z próbkami tkanek.
Kiedy dotarłam na miejsce, Balachandran przywitał mnie tuż za parą wahadłowych drzwi, gdzie badacze odbywający staże podoktorskie pochylali się nad laptopami. Wyżej wisiały półki z pudłami pełnymi pipet i płytek testowych. Podszedł do okna i wskazał ceglaną fasadę głównego budynku szpitala po drugiej stronie ulicy, wyjaśniając, że próbki tkanek pobrane po operacji mają do pokonania tylko krótką drogę do laboratorium, czasem przez tunel pod East 68th Street. „Bliskość laboratoriów w stosunku do miejsca, gdzie leczeni są pacjenci, jest naprawdę kluczowa” – mówi, ponieważ pozwala na szybkie przetwarzanie próbek i umieszczenie ich na lodzie, co minimalizuje degradację, która zaczyna się natychmiast po usunięciu tkanki z organizmu.
Prace, które doprowadziły do stworzenia szczepionki dla Brigham, wyrosły z badań z udziałem grup osób chorych na raka trzustki określanych jako wyjątkowo responsywni (exeptional responders) – niewielkiego odsetka pacjentów, którzy osiągają pięcioletnie przeżycie po diagnozie. „Te przypadki są bardzo rzadkie” – mówi Balachandran. Nawet w tak dużej placówce, jak Memorial Sloan Kettering, która co roku przyjmuje dziesiątki tysięcy pacjentów onkologicznych, możliwe było precyzyjne badanie tej grupy tylko dlatego, że szpital już dawno zobowiązał się do przechowywania próbek tkanek każdego pacjenta. Kiedy Balachandran dołączył do kadry w 2015 roku, jego badania nad długoterminowymi ocalałymi opierały się na próbkach tkanek pobranych ponad dekadę wcześniej.
W 2017 roku Balachandran i współpracownicy opublikowali badanie wykazujące, że u niektórych pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki było więcej komórek zdolnych do rozpoznawania unikatowych białek produkowanych przez zmutowane komórki nowotworowe i że układy odpornościowe tych chorych zdawały się rozwijać rodzaj długotrwałej pamięci, która pomagała zwalczać nawroty choroby. W niektórych przypadkach komórki odpornościowe z receptorami zdolnymi wiązać te białka nowotworowe utrzymywały się we krwi przez ponad dekadę po usunięciu guzów, które je wywołały. Balachandran zastanawiał się, czy nie można by 92% pacjentów, którzy nie są naturalnie wyjątkowo responsywni, wyposażyć w te same biologiczne narzędzia. „Jeśli można nauczyć układ odpornościowy rozpoznawać białka charakterystyczne na przykład dla raka trzustki, to być może mogłoby to dostarczyć pewnego wzorca” – mówi.
W miarę jak guzy rosną i tworzą przerzuty, przechodzą rodzaj skompresowanej ewolucji, w której normalne komórki zawierające DNA gospodarza gromadzą mutacje powodujące ich nieprawidłowe dzielenie się i namnażanie, tworząc coraz większą grupę blisko spokrewnionych klonów nowotworowych. Wiele mutacji manifestuje się w postaci nieprawidłowych białek i fragmentów białkowych, zwanych neoantygenami, z których część gromadzi się na powierzchni proliferujących komórek nowotworowych.
Balachandran porównał rosnące drzewo genealogiczne tych klonów nowotworowych do pojawiania się nowych wariantów w grupie wirusów, takich jak warianty Alpha, Delta i Omikron SARS-CoV-2, które pojawiły się w trakcie pandemii COVID-19. „Chciałoby się, żeby szczepionka przeciwko COVID-19 potrafiła celować w każdy wirus w tej szybko ewoluującej grupie” – mówi Balachandran.
W opracowywaniu szczepionki przeciwnowotworowej równie istotne, jak w przypadku chorób zakaźnych, jest zmapowanie ewolucyjnej trajektorii guza nowotworowego – choć przy zupełnie innym zestawie parametrów. Celem nie jest odróżnienie dwóch pokrewnych patogenów, lecz ustalenie, w którym momencie choroba wywodząca się z własnych tkanek zaczyna być przez układ odpornościowy rozpoznawana jako coś obcego.
„W pewnej chwili – choć raczej nie od razu – układ odpornościowy zaczyna to zauważać” – mówi Benjamin Greenbaum, współpracownik Balachandrana w Olayan Center for Cancer Vaccines w Memorial Sloan Kettering, który kierował pracami obliczeniowymi przy tworzeniu szczepionki podanej Barbarze Brigham. W późniejszych stadiach choroby guzy zwykle wykazują oznaki aktywności układu odpornościowego – nawet jeśli reakcja odpornościowa nie jest skuteczna. Widać to w zmianach składu komórkowego mikrośrodowiska wokół guza czy w ekspresji cząsteczek punktów kontrolnych. Te zjawiska można rozumieć jako formy ewolucyjnych adaptacji guza w wyścigu o przetrwanie, tłumaczy Greenbaum. „I wtedy pojawiło się zasadnicze pytanie: czy możemy spróbować oszacować, co tak naprawdę układ odpornościowy „widzi”, patrząc na raka?”
Aby opracować działającą szczepionkę mRNA, Greenbaum i Balachandran musieli zarówno sekwencjonować DNA komórek nowotworowych, które zamierzali zwalczać, jak i stworzyć analizy pozwalające wytypować właściwe neoantygeny – czyli te nieprawidłowe białka, które zdradzają mutacje leżące u podstaw nowotworu. Neoantygeny tworzą krótkie łańcuchy aminokwasów, pochodzące z białek o nazwach przypominających numery rejestracyjne: PIK3CA, KDM5C. Jednym z głównych celów współpracy obu naukowców było rozpoznanie znaczących wzorców w częstości występowania tych sekwencji – zarówno między pacjentami, jak i między typami nowotworów. Które neoantygeny utrzymują się mimo kolejnych mutacji? Które pojawiają się regularnie w określonych warunkach lub są szczególnie łatwo rozpoznawane przez układ odpornościowy?
Niektóre z tych sekwencji, pochodzące z tzw. antygenów napędzających (driver antigens), występują w większości klonów danego typu nowotworu. W raku trzustki główna mutacja napędzająca dotyczy genu KRAS, jednak powstające w jej wyniku antygeny nie wydają się wywoływać wiarygodnej reakcji odpornościowej u pacjentów długoterminowo przeżywających chorobę. Zamiast tego, gdy Balachandran i jego zespół zsekwencjonowali próbki krwi tych wyjątkowych ozdrowieńców, okazało się, że najliczniejsze były u nich komórki odpornościowe reagujące na antygeny powstające w wyniku pojedynczych, tzw. towarzyszących (passenger) mutacji.
W 2017 roku, gdy zespół opublikował wyniki swoich badań, było to odkrycie sprzeczne z dotychczasowym przekonaniem. Przez dziesięciolecia badacze opracowujący szczepionki i inne immunoterapie skupiali się na czerniaku – ponieważ guzy czerniaka wykazują wyjątkowo wysoki poziom mutacji genetycznych. „Dla układu odpornościowego wygląda on zupełnie inaczej niż większość innych nowotworów – mówi Michael Postow, onkolog kliniczny z Memorial Sloan Kettering, zaangażowany w badania kliniczne szczepionek mRNA przeciwko czerniakowi. – Dlatego wydawał się idealnym celem.” Czerniak, z uwagi na ogromną liczbę produkowanych zmutowanych antygenów, powinien naturalnie przyciągać uwagę układu odpornościowego i pobudzać go do ataku. Natomiast według wcześniejszych poglądów, rak trzustki miał generować tak niewiele mutacji, że prawdopodobieństwo wytworzenia antygenów towarzyszących zdolnych do wywołania odpowiedzi immunologicznej uważano za znikome.
Dzięki wynikom badania z 2017 roku Balachandran mógł jednak obalić ten argument. Nawet jeśli szczepionki wydają się szczególnie dobrze dopasowane do czerniaka, zawsze istnieje pewien margines niepewności przy wyborze właściwych do zaatakowania antygenów. Po pierwsze, sekwencjonowanie próbki guza trzustki, takiej jak u Brigham, daje jedynie migawkowy obraz w czasie. Kilka miesięcy lub lat później albo w przypadku wznowy nie będzie gwarancji, że klon nowotworu dominujący w momencie pierwszego badania wciąż odgrywa istotną rolę. Każda mutacja może też mieć nieprzewidywalne skutki – rozmiar, kształt lub właściwości biochemiczne danego antygenu mogą zmienić się znacznie pod wpływem pojedynczej zmiany w jednym aminokwasie.
Co więcej, nie każdy antygen, który teoretycznie odróżnia „swoje” od „obcego”, jest faktycznie eksponowany na powierzchni komórki. Neoantygen pozornie charakterystyczny dla guza może mieć niemal identyczny profil jak inny antygen własny w innej części ciała. W takim przypadku szczepionka oparta na tym neoantygenie może nie wywołać znaczącej odpowiedzi immunologicznej – lub, co gorsza, może skierować ją przeciwko niewłaściwemu celowi.
Badanie ujawniło zatem pewną słabość strategii opracowywania spersonalizowanych szczepionek mRNA skupionych na czerniaku: jego wysoki poziom mutacji tworzy ogromną pulę potencjalnych celów dla szczepionki, ale równie wiele okazji do pomyłki. Pojedynczy guz może mieć na powierzchni komórek nawet 10 tys. różnych białek – nie sposób zaatakować ich wszystkich. W przypadku raka trzustki Balachandran dostrzegł natomiast, że mniejsza liczba mutacji może paradoksalnie zwiększyć szansę wyboru za cel właściwego antygenu.
To spostrzeżenie stało się podstawą propozycji, z jaką Balachandran zwrócił się do Ugura Sahina, współzałożyciela i dyrektora generalnego niemieckiej firmy biotechnologicznej BioNTech. Ich współpraca rozpoczęła się jeszcze przed pandemią COVID-19, jednak w 2020 roku BioNTech był całkowicie pochłonięty wysiłkiem stworzenia pierwszej na świecie szczepionki mRNA dopuszczonej do użytku. Wraz z firmą Moderna, BioNTech udowodnił bezpieczeństwo tej techniki – na całym świecie podano miliardy dawek, przy bardzo niewielkiej liczbie działań niepożądanych.
Okazało się nie tylko, że mRNA jest bezpiecznym nośnikiem szczepionek, ale – jak dobrze wiedział Sahin – jest też niezwykle elastyczną platformą do przekazywania informacji genetycznej. Podczas gdy tradycyjne szczepionki zazwyczaj wymagają ciągłej produkcji dokładnego wirusa, przeciwko któremu mają działać, większość informacji genetycznej w szczepionce mRNA może pozostać taka sama – niezależnie od choroby, z którą walczy.
Szczepionka BioNTech przeciw COVID-19 bazowała na 30 latach badań prowadzonych przez Sahina i współzałożycielkę firmy, Özlem Türeci, które pierwotnie miały na celu opracowanie szczepionek przeciwko rakowi. Oboje – zarówno współpracownicy, jak i małżeństwo – udoskonalali sekwencje nukleotydowe na końcach cząsteczki mRNA („czapeczce” i „ogonie”), które kierują szczepionkę do odpowiedniej części komórki i wskazują układowi odpornościowemu, na co powinien zwrócić uwagę. Zwiększyli także stabilność samej cząsteczki, dzięki czemu nawet niewielka dawka szczepionki mogła wywołać pełną odpowiedź immunologiczną. Cała ta wiedza mogła zostać przeniesiona na szczepionki przeciwko innym chorobom – jedyną rzeczą, która musiała się zmienić, były informacje genetyczne w środkowej części cząsteczki. Po uzyskaniu pozytywnych wyników badań nad szczepionką mRNA przeciwko czerniakowi, Sahin zgodził się współpracować z Balachandranem przy opracowaniu szczepionki mRNA przeciw rakowi trzustki.
W miarę jak globalne zapotrzebowanie na szczepionki przeciw COVID-19 zaczęło spadać, rozpoczął się wyścig, by zastosować technikę mRNA w walce z długą listą chorób – w tym malarią, grypą, gruźlicą czy norowirusem. Rak jest tu naturalnym celem. Pomimo postępów w leczeniu pozostaje w większości przypadków nieuleczalny i jest jedną z głównych przyczyn zgonów, zwłaszcza w miarę wydłużania się średniej długości życia na świecie. Ponieważ jednak szczepionki przeciwnowotworowe muszą być spersonalizowane, największa zmiana w podejściu do ich opracowywania w technice mRNA nie dotyczy samego etapu badań, lecz produkcji. Zarówno BioNTech, jak i Moderna stanęły przed wyzwaniem odwrotnym niż to, z którym mierzyły się przy opracowywaniu szczepionek przeciw COVID-19.
Przed pandemią obie firmy były w zasadzie nowicjuszami wśród gigantów przemysłu farmaceutycznego. Żadna nie miała jeszcze produktu wprowadzonemu na rynek. Moderna zatrudniała mniej niż tysiąc osób i wyprodukowała w sumie mniej niż 100 tys. dawek szczepionek w fazie klinicznej. Po uzyskaniu przez preparat SpikeVax zezwolenia na użycie awaryjne od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) firma czterokrotnie zwiększyła zatrudnienie i w ciągu zaledwie 18 miesięcy wyprodukowała ponad miliard dawek.
Zadaniem Scotta Nickersona, który kieruje produkcją Moderny w zakresie indywidualizowanych terapii nowotworowych opartych na neoantygenach, stało się przeprojektowanie procesu stworzonego z myślą o wytwarzaniu szczepionek mRNA dla milionów ludzi – z partii liczonych w tysiącach litrów – na potrzeby partii wielkości kilku mililitrów, które trzeba dostarczyć w ciągu kilku tygodni.
Aby to osiągnąć, Moderna intensywnie inwestuje w automatyzację, współpracując z firmą robotyczną w celu przygotowywania sterylnych zestawów surowców do każdej partii, co minimalizuje czas kontaktu operatora z materiałem na hali produkcyjnej. Celem jest, by pracownicy zamiast śledzić jedną dużą partię szczepionki przez cały proces, mogli płynnie przechodzić od jednej małej partii do kolejnej po jej skonfigurowaniu.
Zarówno w Modernie, jak i w BioNTechu złożoną logistyką dziesiątek różnych testów kontroli jakości wymaganych dla każdej serii szczepionki zajmują się algorytmy oparte na sztucznej inteligencji. Zanim dawki SpikeVax zostały dopuszczone do dystrybucji, przeszły łącznie 40 różnych testów, które sprawdzały parametry chemiczne, biochemiczne i mikrobiologiczne oraz sterylność każdej fiolki.
W przypadku szczepionek przeciw COVID-19 sam test sterylności – potwierdzający brak skażenia mikroorganizmami – zajmował dwa tygodnie. Udoskonalenia skróciły ten czas do ośmiu dni, a Nickerson mówi, że ostatecznym celem jest zredukowanie go do pięciu dni i ukończenie wszystkich pozostałych testów w tym samym oknie czasowym. „Trudność polega na tym, że musimy zaprojektować całe wyposażenie od podstaw – wyjaśnia. – Nic nie jest dostępne od ręki.”
Jednocześnie sama nauka stojąca za tym procesem jest, przynajmniej teoretycznie, łatwo adaptowalna dzięki wcześniej zdobytym doświadczeniom. Lennard Lee, doradca brytyjskiej Narodowej Służby Zdrowia (NHS) nadzorujący wdrażanie badań klinicznych szczepionek przeciwnowotworowych, mówi, że pandemia dała regulatorom w Wielkiej Brytanii solidne podstawy w zakresie testów klinicznych szczepionek mRNA przeciwko rakowi. We współpracy z BioNTechem, NHS uruchomiła program, którego celem jest zapewnienie spersonalizowanych szczepionek nawet 10 tys. pacjentów onkologicznych w ciągu najbliższych pięciu lat. Ponadto NHS i Moderna zainwestowały we wspólny zakład produkcyjny, który ma mieć zdolność wytwarzania do 250 mln szczepionek rocznie.
W tym czasie – gdy producenci pracują nad skróceniem czasu wytwarzania i obniżeniem kosztów – prowadzone będą badania kliniczne oceniające alternatywne dawki i mechanizmy podawania szczepionek, mówi Lee. W obecnie obowiązującym protokole założono, że szczepionki mają celować w mikroprzerzuty – niewielkie skupiska komórek nowotworowych, które rozprzestrzeniły się na inne części ciała i pozostały tam po chirurgicznym usunięciu guza. Jednak nie brakuje możliwych modyfikacji, które mogą się pojawić wraz z nowymi danymi lub ulepszonymi metodami diagnostycznymi. Czy dałoby się podać szczepionkę terapeutyczną jeszcze przed tym, zanim guz urośnie do rozmiaru umożliwiającego operację? A może nawet przede wszystkim opracować szczepionkę profilaktyczną, która zapobiegałaby powstawaniu guza?
Dzięki zintegrowanemu systemowi opieki zdrowotnej oraz światowej klasy zapleczu badawczemu i produkcyjnemu Wielka Brytania – jak mówi Lee – jest doskonale przygotowana, by prowadzić badania, które mogą udzielić odpowiedzi na te pytania. Jednak pełne wykorzystanie potencjału spersonalizowanych szczepionek mRNA przeciwko rakowi będzie wymagało większej liczby badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych, gdzie istnieje znacznie więcej ośrodków zajmujących się badaniami nad nowotworami niż w Wielkiej Brytanii. Niestety, zdolność USA do przewodzenia temu wysiłkowi jest dziś poważnie zagrożona.
Rząd federalny od dawna stanowił główne źródło finansowania badań nad rakiem w Stanach Zjednoczonych. Miriam Merad, immunolog zajmująca się rakiem w Icahn School of Medicine przy Mount Sinai w Nowym Jorku, mówi, że w przeciętnym roku finansowanie z Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) stanowi ponad połowę budżetu badawczego jej instytucji.
Podczas pierwszej kadencji prezydenta Donalda Trumpa grożono cięciami budżetu NIH, które ostatecznie nigdy nie doszły do skutku. „Społeczeństwo na to nie pozwoli” – pomyślała Merad. Jednak zaledwie kilka tygodni po rozpoczęciu drugiej kadencji Trumpa NIH ogłosił plan ograniczenia pośrednich kosztów dotacji badawczych do 15%, co oznacza, że za każde 100 dolarów przyznanych na badania tylko 15 dolarów mogłoby zostać przeznaczone na koszty ogólne – drastyczna zmiana wobec dotychczasowych stawek rzędu 50–60%.
„To jest przedsięwzięcie operacyjne – mówi Merad, wskazując na budynek, w którym pracuje, pełen sprzętu badawczego wartego setki tysięcy dolarów i z całym piętrem poświęconym hodowli myszy laboratoryjnych. – Musimy płacić pensje, kupować pożywienie dla zwierząt, opłacać serwis urządzeń, które wymagają stałej konserwacji.” To nie są wydatki, które można łatwo wstrzymać czy wznowić w zależności od losu pojedynczej dotacji. Zaledwie kilka miesięcy po ogłoszeniu tej decyzji przez NIH dział Merad musiał ograniczyć rekrutację na staże podoktorskie, a szkoła medyczna Mount Sinai zmniejszyła liczbę przyjęć studentów.
W maju pojawiło się kolejne zagrożenie dla rozwoju spersonalizowanych szczepionek mRNA przeciwko rakowi: narastająca federalna wrogość wobec szczepień. Republikanie w Senacie zorganizowali przesłuchanie zatytułowane „Korupcja nauki i federalnych agencji zdrowia”, podczas którego padło fałszywe twierdzenie, że aż trzy na cztery zgony z powodu COVID-19 miały być skutkiem szczepionek mRNA stosowanych w celu powstrzymania pandemii. (W rzeczywistości – jak wykazało badanie opublikowane na początku tego roku – szczepienia przeciw COVID-19 uratowały około 2,5 mln istnień ludzkich w latach 2020–2024). W czerwcu Kennedy zwolnił wszystkich 17 członków Komitetu Doradczego ds. Praktyk Szczepień (ACIP), który doradza w kwestiach federalnej polityki szczepionkowej. Ostatecznie zastąpił ich własnym komitetem doradczym, w którego skład weszło kilku znanych działaczy antyszczepionkowych. Kennedy drastycznie ograniczył też finansowanie badań nad szczepionkami mRNA – w sierpniu anulował dotację prawie 500 mln dolarów przeznaczonych na rozwój szczepionek przeciwko takim wirusom, jak SARS-CoV-2 i grypa. Ten ruch pogłębił obawy naukowców, którzy chcą rozwijać szczepionki mRNA przeciwko innym chorobom, w tym przeciwko nowotworom.
Po mojej wizycie w Memorial Sloan Kettering zespół Balachandrana pokazał mi wykres przedstawiający reakcję immunologiczną Brigham na jej spersonalizowaną szczepionkę mRNA. Na osi poziomej trójkąty oznaczały daty jej operacji oraz dziewięciu dawek szczepionki, które otrzymała w ciągu roku. Nad nimi skupisko jaskrawych linii pokazywało odsetek limfocytów T w jej organizmie skierowanych przeciwko konkretnym zmutowanym białkom w guzie. Na początku, tuż po usunięciu guza, komórki T zdolne do rozpoznania każdego klonu nowotworu stanowiły około jedną na 500 tys. komórek T we krwi. Kilka miesięcy po operacji – po czterech dawkach szczepionki – linie na wykresie gwałtownie wzrosły, pokazując, że najliczniejsze komórki walczące z rakiem stanowiły już od jednego na 20 do jednego na 50 limfocytów T – wzrost ponad 20 000-krotny.
W miesiącach poprzedzających ostatni zastrzyk przypominający, podany niemal rok po operacji, liczba tych komórek nieco spadła, lecz utrzymywała się na zbliżonym poziomie nawet trzy lata później. Obecnie trwa badanie kliniczne fazy II, które ma ocenić bezpieczeństwo i skuteczność tej szczepionki w większej grupie pacjentów.
Szczepionka, którą podano Brigham, to zaledwie dziewięć maleńkich fiolek z płynem podawanych dożylnie – prywatna wiadomość zakodowana tak, by mógł ją odczytać tylko jej układ odpornościowy. Ale wysiłek, który doprowadził do stworzenia tej wiadomości, był niezwykle kolektywnym przedsięwzięciem, którego początki sięgają daleko wstecz i obejmują analizę setek tysięcy próbek tkanek pobranych z ciał pacjentów, którzy często nie przeżyli choroby, przechowywanych i analizowanych w Memorial Sloan Kettering. W tej szczepionce zawarty był też wkład całych pokoleń podatników, którzy nigdy nie doczekali tych wyników badań. Być może ich potomkowie zdołają pokonać chorobę – jeśli społeczeństwo nadal będzie wspierać tę kluczową misję.