Nie, świat nie ma jeszcze szczepionki na raka. Ma coś znacznie ciekawszego

Internet dostał wiadomość, na którą czekał od dawna: „Moderna ma szczepionkę na raka”, „przełom w medycynie”, „szczepionka zapobiega nawrotom czerniaka”. Tego rodzaju nagłówki, które pojawiły się na stronach nawet rzetelnych mediów, wzbudziły zrozumiałe zainteresowanie, bo osób dotkniętych nowotworami i najczęstszym jego rodzajem na skórze – czerniakiem – są tysiące. Wszystko się zgadza – pod warunkiem, że najważniejszą część tej informacji, czyli „na raka”, potraktujemy z odpowiednią ostrożnością.

Bo Moderna, amerykańska firma znana ze szczepionki mRNA przeciwko koronawirusowi SARS-CoV-2, rzeczywiście ogłosiła bardzo obiecujące wyniki dużego badania klinicznego swojej spersonalizowanej terapii u chorych na czerniaka. Nie odkryła jednak szczepionki, która chroni zdrowych ludzi przed rakiem, nie ma też preparatu leczącego raka jako takiego. A nawet w przypadku czerniaka (a zwłaszcza jego przerzutów) nie wykazano jeszcze, że terapia ta wydłuży życie chorych.

Trochę pokory i dziegciu w beczce miodu

To różnica może mało efektowna dla nagłówka, ale fundamentalna dla medycyny. Klika się oczywiście lepiej w „Moderna ma szczepionkę na raka” niż w „eksperymentalna spersonalizowana terapia neoantygenowa mRNA w skojarzeniu z pembrolizumabem poprawiła przeżycie wolne od nawrotu i przerzutów odległych w badaniu III fazy u chorych po całkowitym wycięciu czerniaka wysokiego ryzyka”. Pierwszy tytuł mieści się w jednym wierszu. Drugi wymaga już uwagi i wiedzy.

I właśnie tu zaczyna się problem współczesnego dziennikarstwa naukowego: klikalność nie jest jeszcze dowodem naukowym. W medycynie szczególnie łatwo pomylić obiecujący wynik badania klinicznego z gotową metodą leczenia, a sukces w jednym nowotworze – z rozwiązaniem problemu raka w ogóle.

Zacznijmy od rzeczy najbardziej podstawowej. Intismeran autogene – wcześniej znany jako V940 lub mRNA-4157 – nie jest szczepionką w takim znaczeniu, w jakim znamy szczepionki przeciw odrze, polio czy covid-19. Nie podaje się jej zdrowemu człowiekowi, żeby zapobiec zachorowaniu na raka. To terapeutyczna, spersonalizowana immunoterapia, której zadaniem jest zmniejszenie ryzyka, że rak, który został już chirurgicznie usunięty, powróci.

Jak powstaje taki preparat? Najpierw pobiera się próbkę guza pacjenta i analizuje jego materiał genetyczny. Algorytm wybiera charakterystyczne dla tego konkretnego nowotworu mutacje, a następnie projektuje cząsteczkę mRNA kodującą nawet 34 tzw. neoantygeny. Po podaniu szczepionki komórki pacjenta odczytują tę instrukcję i produkują białka, które mają nauczyć limfocyty T rozpoznawać komórki nowotworowe posiadające te cechy.

To zatem nie jest „szczepionka na raka”. To raczej indywidualnie napisany list gończy wysłany do układu odpornościowego.

I jeszcze jedno: terapia nie jest stosowana samodzielnie. W badaniu Moderny i MSD (w USA ten znany producent leków ma nazwę Merck, ale w Europie Merck jest inną firmą farmaceutyczną z Niemiec, zaś amerykański Merck to MSD) szczepionkę podawano razem z pembrolizumabem, czyli lekiem Keytruda – inhibitorem PD-1, który już dziś jest jednym ze standardowych sposobów leczenia wielu nowotworów. W najnowszym badaniu III fazy wzięło udział 1137 pacjentów z całkowicie wyciętym czerniakiem wysokiego ryzyka w stadium IIB–IV. Porównywano połączenie intismeranu z pembrolizumabem z samym pembrolizumabem. To ważne, bo pokazuje, czego naprawdę dowiedli badacze: nie tego, że szczepionka leczy raka, lecz że dodanie eksperymentalnej terapii mRNA do istniejącej immunoterapii zmniejszało ryzyko nawrotu i pojawienia się przerzutów.

Bardzo dobry wynik, ale jeszcze nie finał

I tu trzeba oddać obu firmom farmaceutycznym i ich naukowcom to, co im się należy. Wynik badania III fazy jest naprawdę ważny. W zaplanowanej analizie pośredniej badanie osiągnęło zarówno główny punkt końcowy – przeżycie wolne od nawrotu – jak i kluczowy drugorzędowy punkt końcowy, czyli przeżycie wolne od przerzutów odległych. Poprawa była statystycznie istotna i uznana przez badaczy za klinicznie znaczącą.

To nie jest drobiazg. Zwłaszcza że mamy do czynienia z badaniem III fazy, przeprowadzonym na ponad tysiącu pacjentów, a nie kolejną publikacją opisującą reakcję immunologiczną u kilkunastu ochotników.

Ale firmy ogłosiły na razie najważniejsze informacje z badania, a nie kompletną publikację zawierającą wszystkie szczegóły. Pełne dane mają zostać przedstawione środowisku medycznemu i regulatorom. Nie znamy więc jeszcze wszystkich parametrów, które pozwalają niezależnym badaczom dokładnie ocenić wielkość efektu.

Jeszcze ważniejsze jest to, czego na razie nie wiemy. Badanie nadal będzie obserwować pacjentów pod kątem przeżycia całkowitego. Wstępne wyniki są interesujące, lecz nie pozwalają jeszcze powiedzieć, że terapia wydłuża życie.

A przecież w onkologii ostatecznie właśnie o to chodzi. Możemy bardzo skutecznie opóźnić nawrót choroby. Możemy zmniejszyć ryzyko przerzutów. Możemy sprawić, że pacjent dłużej będzie żył bez widocznego nowotworu. Wszystko to ma ogromne znaczenie. Ale „dłużej bez nawrotu” nie jest automatycznie tym samym, co „dłużej żyje”.

Dlatego określenie „szczepionka na raka” jest nie tylko uproszczeniem. Może też budować fałszywe oczekiwanie, że powstał właśnie uniwersalny lek na chorobę, która od dawna wymyka się takim prostym rozwiązaniom.

Dlaczego akurat czerniak?

Jest jeszcze jeden powód, dla którego wiadomość o „szczepionce na raka” brzmi bardziej uniwersalnie, niż powinna. Czerniak jest wyjątkowo dobrym kandydatem do immunoterapii.

To nowotwór bardzo immunogenny. Oznacza to, że układ odpornościowy potrafi go rozpoznać, ponieważ komórki czerniaka mają często dużą liczbę mutacji i wytwarzają charakterystyczne antygeny, których nie ma w zdrowych komórkach. To właśnie dlatego czerniak stał się jednym z najważniejszych pól rozwoju nowoczesnej immunoterapii.

Nie zaczęło się zatem wczoraj.

Pomysł, żeby nauczyć układ odpornościowy rozpoznawać komórki nowotworowe, ma dziesięciolecia. Przez lata szczepionki przeciwnowotworowe pozostawały jednak jednym z najbardziej kuszących i zarazem najbardziej frustrujących pomysłów onkologii. Problem polegał na tym, że nowotwór nie jest wirusem czy bakterią, które mają dla organizmu obce białka. Jest własną tkanką, która zmieniła się pod wpływem mutacji. Układ odpornościowy musi więc nauczyć się odróżniać „swoje”, które stało się niebezpieczne, od „swojego”, które pozostaje zdrowe.

Ale szczepionki mRNA przynoszą tu coś, czego wcześniejsze technologie nie oferowały w takiej skali: szybkość i możliwość personalizacji. Cząsteczka ta jest instrukcją dla komórek, jak wyprodukować określone białko. W szczepionkach przeciw infekcjom można dzięki niej nauczyć organizm rozpoznawania charakterystycznego białka wirusa. W nowotworach można spróbować wykorzystać tę samą zasadę, tyle że instrukcję dopasować do mutacji występujących w konkretnym guzie.

Pandemia covid-19 pokazała, że technologię mRNA można produkować i modyfikować z niezwykłą szybkością. Teraz ta sama platforma jest przenoszona z chorób zakaźnych do onkologii. I właśnie to jest prawdziwie interesująca wiadomość.

Od obiecującego pomysłu do dużej medycyny

Warto przy tym pamiętać, że najnowszy sukces Moderny nie spadł z nieba. Wcześniejsze badanie IIb KEYNOTE-942 obejmowało zaledwie 157 pacjentów, ale już wtedy połączenie intismeranu z pembrolizumabem dawało wyraźny sygnał skuteczności.

Po pięciu latach obserwacji ryzyko nawrotu lub zgonu było o 49 proc. mniejsze niż przy samym pembrolizumabie. Ryzyko przerzutów odległych lub zgonu zmniejszyło się o 59 proc. Cztery lata po rozpoczęciu leczenia bez nawrotu pozostawało 72,4 proc. chorych otrzymujących terapię skojarzoną wobec 49,1 proc. leczonych samym pembrolizumabem.

To już nie jest wynik, który można zbyć wzruszeniem ramion. Tym bardziej że badanie zostało opublikowane w „Journal of Clinical Oncology” , a obserwowany efekt utrzymywał się w czasie. Ale równie istotna jest druga część tej historii: 157 pacjentów to nadal nie 1137, a czerniak nie jest wszystkimi nowotworami.

Dlatego prowadzone są kolejne badania. Firmy testują tę technologię m.in. w niedrobnokomórkowym raku płuca, a także w nowotworach pęcherza, nerki, trzustki i żołądka. W podobnym wyścigu uczestniczą inne firmy, m.in. BioNTech i Roche, które rozwijają własną spersonalizowaną terapię neoantygenową. Są nowotwory znacznie mniej immunogenne, otoczone środowiskiem, które skutecznie wycisza odpowiedź immunologiczną. W przypadku raka trzustki czy niektórych guzów mózgu nie wystarczy po prostu powiedzieć limfocytom: „oto wróg, strzelajcie”.

To zresztą dobra ilustracja tego, jak działa nauka. Najpierw jest fascynujący mechanizm. Potem kilkunastu pacjentów. Potem kilkudziesięciu. Potem setki. Następnie tysiące. Każdy etap może przynieść zarówno potwierdzenie wcześniejszych nadziei, jak i ich bolesną korektę.

Wszyscy czekamy na szczęśliwe zakończenie

Dlatego entuzjazm nie powinien zastępować precyzji. Nie mamy dziś „szczepionki na raka”. Mamy bardzo obiecującą, spersonalizowaną terapię mRNA przeciw określonym nowotworom. Być może okaże się ona początkiem jednej z najważniejszych zmian w onkologii najbliższych lat. Ale jeszcze nie wiadomo, jak daleko ten początek nas zaprowadzi.

Najciekawsze jest bowiem to, że mRNA może zmienić samą logikę tworzenia leków przeciwnowotworowych. Zamiast szukać jednej substancji, która będzie działała na wszystkich chorych z danym rozpoznaniem, można próbować stworzyć terapię dla konkretnego człowieka, na podstawie mutacji konkretnego guza (coś na kształt terapii CAR-T, jaka okazała się sukcesem w hematologii). W przypadku intismeranu proces identyfikacji neoantygenów i przygotowania odpowiedniej szczepionki trwa ok. sześciu tygodni.

Nie wiadomo natomiast jeszcze, czy podobną skuteczność uda się uzyskać w innych, trudniejszych do leczenia nowotworach, jak będzie wyglądała cena i organizacja produkcji terapii przygotowywanej osobno dla każdego pacjenta ani – przede wszystkim – jak bardzo przełoży się ona na długość życia.

To nie jest finał historii o szczepionkach przeciw rakowi. To jeden z pierwszych rozdziałów, w którym po raz pierwszy naprawdę widać, że historia może mieć dobre zakończenie.