Gdzie prawda, gdzie fałsz w badaniach Alzheimera
Choroba Alzheimera jest najbardziej rozpowszechnioną formą otępienia. Miliony pacjentów i ich opiekunów czekają na postępy badań nad starzeniem mózgu. Wyczekiwane są tylko dobre wiadomości: poznanie przyczyny tej choroby, informacje, jak się przed nią chronić, odpowiedź na pytanie, czy nowe tropy doprowadzą w końcu do wynalezienia skutecznego leku.
Tymczasem dwa tygodnie temu świat obiegła informacja z gatunku tych najgorszych: jedne z kluczowych badań na ten temat okazały się nierzetelne.
Przejrzany amyloid, czyli dlaczego uczepiono się tylko jednego tropu
Naukowe czasopismo „Science” przedstawiło dowody na oszustwa badawcze popełnione przez autorów publikacji w prestiżowym „Nature” z 2006 r. W oparciu m.in. o zawarte tam wnioski przez 16 lat finansowano badania skuteczności potencjalnych kuracji. W samych Stanach Zjednoczonych National Institutes of Health wydały setki milionów dolarów na poszukiwanie leków, które mogłyby usuwać rozpuszczalne białko βA*56 (beta-amyloidu) – w zakwestionowanym artykule wskazane jako źródło problemów. Wielu uczonych z całego świata brało zafałszowane wyniki za punkt wyjścia do własnych eksperymentów. Czy ten czas i pieniądze rzeczywiście zostały zmarnowane?
„Zarzuty wobec autorów, którzy w tym wpływowym artykule posłużyli się najprawdopodobniej sfabrykowanymi zdjęciami, co mogło doprowadzić do błędnych wniosków, nie kwestionują znaczenia beta-amyloidu jako czynnika ważnego w rozwoju choroby Alzheimera” – skomentował w amerykańskich mediach laureat Nagrody Nobla prof. Thomas C. Südhof, profesor fizjologii molekularnej i komórkowej na Stanford University. Brzmi to jak rozgrzeszenie winnych, ale ekspert zastrzegł, że błędem byłoby dziś uważać beta-amyloid za jedyny czynnik sprawczy tej choroby. Być może nie jest nawet kluczowy.
Prof. Jacek Kuźnicki, neurobiolog i kierownik Laboratorium Neurodegeneracji w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie, również nie przecenia znaczenia zmanipulowanej pracy. Ale jego zdaniem niesłusznie wzmocniła ona wiarę w to, że właściwy jest tylko ten jeden trop w poszukiwaniach przyczyn degeneracji neuronów. – 10 lat temu próbowałem opublikować artykuł, w którym sugerowałem, że nie mogą istnieć tylko dwie postaci choroby Alzheimera, tzw. sporadyczna i rodzinna, lecz szerokie spektrum zróżnicowanych jej form – mówi. – Ale nie zdołałem się z tym przebić. Dano mi do zrozumienia, że najważniejszy jest beta-amyloid.
Niejedyny pewnik, czyli co może powodować otępienie
Nikt nie podważa obecności beta-amyloidu w mózgu pacjentów. Wszak sam odkrywca choroby, Alojz Alzheimer, na początku XX w. zaobserwował po śmierci swojej pacjentki w jej tkance mózgowej takie właśnie złogi. Nie mógł jeszcze wiedzieć, skąd się tam wzięły. – I na dobrą sprawę dalej nie wiemy, czy to jest przyczyna tej choroby, czy skutek innych procesów – przyznaje prof. Kuźnicki. Bo przecież pierwsze zmiany funkcjonalne w mózgu objętym otępieniem niekoniecznie pojawiają się w tych częściach, gdzie wykrywany jest pierwotnie beta-amyloid. Co więcej, są pacjenci z chorobą Alzheimera bez złogów oraz osoby zdrowe ze złogami tego peptydu w mózgu.
Traktowanie go jako głównego czynnika niszczącego pamięć, emocje i osobowość należy uznać za niewłaściwe także dlatego, że w tej chorobie co najmniej równie groźnym szkodnikiem może być inne zwyrodniałe białko – tau – które wypełnia wnętrze neuronów. – A zatem śmierć komórek nerwowych mogą wywoływać dwa toksyczne białka, jedno od zewnątrz, drugie od środka – tłumaczy prof. Kuźnicki. – Ale może to być również odpowiedź organizmu na działanie czynników zapalnych albo efekt zaburzonej homeostazy wapniowej.
Podczas naturalnego starzenia neurony w mózgu giną pod wpływem szkodliwego działania wolnych rodników lub niedokrwienia – może więc wchodzi w grę jeszcze inny tajemniczy czynnik (niekoniecznie miażdżyca) zmniejszający przepływ krwi w mózgu?
Nie ma wątpliwości, że ujawniony skandal otwiera nowe perspektywy badawcze, co paradoksalnie będzie miało pozytywny skutek, bo przyczyni się do przyspieszenia tempa badań niezwiązanych wyłącznie z amyloidem. Wspomniana hipoteza zapalna od lat czeka na dofinansowanie. Nie wykluczał jej także Alzheimer, którego zastanawiało podobieństwo wyglądu tkanki wysyconej amyloidem z tą, którą obserwował u zmarłych z powodu zakażenia kiłą.
Dziś wiadomo już znacznie więcej o infekcjach grożących otępieniem – może do niej doprowadzić mózgowa postać wirusa opryszczki, wirus kleszczowego zapalenia mózgu lub HIV. Minęły czasy, gdy ośrodkowy układ nerwowy uważano za narząd niemal sterylny, niedostępny dla drobnoustrojów za sprawą nieprzenikliwej bariery pomiędzy naczyniami krwionośnymi a tkanką nerwową. Wiadomo już, że wirusy mają swoje sposoby. Ten opryszczki zakaża rogówkę oka i przez nerw trójdzielny trafia do mózgu. HIV infekuje komórki odpornościowe krwi i niczym koń trojański przenosi się w nich do ośrodkowego układu nerwowego. Pierwotniak Toxoplasma gondii wślizguje się do mózgu za pomocą komórek śródbłonka. Nie bez znaczenia jest też fakt, że wraz z wiekiem bariera krew–mózg staje się bardziej przepuszczalna, a akurat choroba Alzheimera rozpoczyna się zazwyczaj dopiero po 65. roku życia.
W opublikowanych w 2016 r. na łamach „Science Translational Medicine” badaniach zespół neurologów z Massachusetts General Hospital w Bostonie uznał beta-amyloid za czynnik obronny przed patogenami. Otóż w mysich mózgach jego blaszki gromadziły się podczas rozwijającej się infekcji i… wydłużały życie. Czyżby szkodliwe białko miało być w rzeczywistości białkiem odpornościowym? Hipoteza wydała się do tego stopnia kontrowersyjna, że nie znaleziono funduszy na jej dalsze rozpracowanie. Czy teraz powróci się do niej, by ewentualnych związków między zakażeniami a chorobą Alzheimera lub między amyloidem a chorobą Alzheimera nie rozpatrywać już nigdy osobno, tylko jako kaskadę zdarzeń z udziałem różnych białek i czynników środowiskowych?
Bolesne milczenie, czyli dlaczego naukowcy nie reagowali od razu
Opisane w „Science” obawy związane z możliwymi oszustwami badawczymi wynikają z ustaleń dr. Matthew Schraga. Ten neurolog z Vanderbilt University już w ubiegłym roku zyskał rozgłos, publicznie krytykując kontrowersyjne zatwierdzenie przez FDA leku Aduhelm mającego niszczyć złogi beta-amyloidu w mózgu. Agencja zignorowała wtedy opinie własnego komitetu doradczego i – wbrew jego ostrzeżeniom – dopuściła na rynek preparat, którego działanie opiera się po raz pierwszy wyłącznie na hipotezie amyloidowej. Po roku stosowania leku w wąskiej grupie pacjentów – co ma związek z zaporową ceną 56 tys. dol. rocznie – niestety widać, że jego skuteczność jest niska. Czy warto wydawać tyle pieniędzy na likwidowanie samego białka między neuronami, bez gwarancji, że wpłynie to na poprawę ich funkcji? Po co takie lekarstwo na chorobę Alzheimera, które nie odwraca postępu choroby i nie przywraca pamięci?
Ostatnie zarzuty podważyły sens prac nad specyfikiem o nazwie Simufilam, znajdującym się w trzeciej fazie badań klinicznych, a więc ostatniej przed ubieganiem się o licencję. Zdaniem dr. Schraga ochotnicy, którzy zdecydowali się go przyjmować, mogą być w obecnej sytuacji narażeni na niepotrzebne ryzyko związane z leczeniem eksperymentalnym, bez nadziei na korzyści lecznicze.
Wytwórcy obu leków argumentują, że są one obecnie jedynymi jaskółkami nadziei dla osób z otępieniem – bo skoro nie ma nic innego, to dlaczego zamykać drogę pionierom w prowadzeniu najbardziej zaawansowanych prób? Wiadomo przecież, że wiarygodne odkrycia naukowe w dziedzinach tak skomplikowanych jak badania nad chorobą Alzheimera rodzą się w bólach. I obecny skandal to jednak wynik błędu popełnionego niechcący? Prof. Jacek Kuźnicki nie ma wątpliwości: – Wygląda to, niestety, na intencjonalne działanie dwójki autorów pracy, którzy dołączone do niej zdjęcia celowo zmodyfikowali. Zastanawia mnie, dlaczego teraz wielu czołowych badaczy przyznaje, że od początku wątpili w to odkrycie, bo nikomu nie udało się go powtórzyć, a przez 16 lat nikt nie zgłaszał żadnych uwag?
Konieczna zmiana, czyli dlaczego model nie jest idealny
Może to niezaspokojona potrzeba wyleczenia milionów chorych zachęca naukowców, aby milczeć, gdy przychodzą rozczarowania? Może dlatego chorobliwie ambitni badacze prą do przodu, wybierając drogę na skróty? – Zamiast stosować fortele, czas pomyśleć o nowych modelach badawczych w chorobie Alzheimera – sugeruje na koniec prof. Kuźnicki. Bo myszy, na których przeprowadza się eksperymenty, poszukując źródeł otępienia i nowych leków, akurat na to schorzenie w naturalnych warunkach nie zapadają (chorują za to psy i małpy – ale z powodów etycznych nie są wykorzystywane w laboratoriach). Otępienie wywołuje się więc u nich sztucznie, wszczepiając im ludzkie geny z chorobotwórczymi mutacjami odpowiadającymi tylko za rodzinną postać tej choroby, spotykaną zaledwie u kilku procent populacji. Jak na tak dalece nieidealnym modelu rozpracować złożone zagadki? Przecież z fałszywym poczuciem pewności przychodzi nadzieja. Niemożliwa do spełnienia, bo także fałszywa.