Za wkład w opracowanie szczepionek mRNA przeciwko Covid-19. Medyczny Nobel 2023 dla Katalin Karikó i Drew Weismanna

Był rok 2005, kiedy w czasopiśmie „Immunity” tegoroczni laureaci opublikowali swoją pierwszą wspólną pracę z dziedziny biochemii i immunologii. Nie mogli wtedy przypuszczać, że wymyślili sposób, który może zostać szybko wykorzystany w szczepionkach chroniących przed zakażeniami wirusowymi, które 15 lat później uratują miliony ludzi zakażonych Sars-CoV-2. Ich pomysł opiewał na wykorzystywanie mRNA w terapiach różnych chorób, zwłaszcza nowotworowych.

Z potencjału informacyjnego RNA (messenger RNA; mRNA) zdawano sobie sprawę już od dawna, ale nie był on właściwie spożytkowany. Genetycy wiedzieli, że to właśnie cząsteczka RNA niesie przepisaną z DNA informację o syntezie nowych białek i że funkcję tego posłannika spełnia mRNA, będący swoistym szablonem dla syntezy białka. Już w 1980 r. nauczono się więc wytwarzać mRNA bez hodowli komórkowej, co nazwano transkrypcją in vitro. Był to krok, który przyspieszył rozwój zastosowań biologii molekularnej w wielu dziedzinach. Niekoniecznie jednak w medycynie. To nowe, transkrybowane mRNA in vitro wywoływało bowiem reakcje zapalne, było niestabilne i trudne do dostarczenia – wymagało więc opracowania zaawansowanych systemów lipidowych nośników.

Katalin Karikó jako jednej z nielicznych badaczek zaintrygowanych niewykorzystanym potencjałem mRNA, przeszkody te nie zniechęciły jednak do poszukiwań rozwiązań, które mogłyby je usunąć. Nawiązała współpracę z immunologiem Drew Weissmanem, który na tym samym University of Pennsylvania interesował się funkcją tzw. komórek dendrytycznych w aktywacji odpowiedzi odpornościowej po podaniu różnych szczepionek. Ich współpraca przyniosła doskonały wynik: zauważyli, że komórki dendrytyczne rozpoznają transkrybowane mRNA jako substancję obcą, co prowadzi do ich aktywacji i uwolnienia zapalnych cząsteczek sygnałowych. Zagadką do rozwiązania pozostało, dlaczego transkrybowane in vitro mRNA jest rozpoznawane przez układ immunologiczny jako obce, skoro naturalne mRNA nie wywołuje takiej reakcji? Karikó i Weissman dość szybko zdali sobie sprawę, że muszą istnieć jakieś szczególne cechy, które odróżniają od siebie różne typy mRNA.

Do wyjaśnienia tej tajemnicy przydała się biochemiczna wiedza prof. Karikó, gdyż budowa RNA i DNA to właściwie czysta chemia – kilka zasad azotowych, zwanych nukleotydami: adenina (A), tymina (T), urydyna (U), guanina (G) i cytozyna (C). Łańcuch RNA jest bardzo podobny do DNA, ale tworzy go tylko jedna nić i zamiast zasady tyminy zawiera urydynę. Karikó i Weissman wiedzieli, że zasady te w komórkach ssaków są często modyfikowane chemicznie, podczas gdy w transkrybowanym in vitro mRNA wcale tak nie jest. Zastanawiali się więc, czy to może być zmienna, która wyjaśni niepożądane reakcje zapalne po podaniu wytworzonego poza naturalnym organizmem mRNA?

Aby to zbadać, wytworzyli różne warianty – każdy z unikatowymi zmianami chemicznymi w zasadach – i dostarczali je komórkom dendrytycznym. Wyniki były uderzające: odpowiedź zapalna była w takiej sytuacji prawie zniesiona. Natychmiast więc zrozumieli, że ich odkrycie będzie miało krytyczne znaczenie dla wykorzystania mRNA także w medycynie, ponieważ eliminuje przeszkody, które wcześniej ograniczały jego potencjał.

Już w 2008 i 2010 r. opublikowali kolejne przełomowe prace, udowodniając, że dostarczanie mRNA wygenerowanego z modyfikacjami zasad zwiększa także produkcję białek w porównaniu z niezmodyfikowanym mRNA. Droga do rozpoczęcia badań klinicznych z wykorzystaniem tej technologii została w ten sposób otwarta.

I nie trzeba było długo czekać, by kilka firm zaangażowanych w produkcję szczepionek szybko z niej skorzystało. Preparaty zawierające mRNA przeciwko najpierw wirusom Zika i MERS, a następnie SARS-CoV-2 okazały się przełomowymi, jeśli chodzi o ich skuteczność, ale też przede wszystkim rekordowe tempo ich wytwarzania (w porównaniu z dotychczasowymi, tradycyjnymi metodami). I na tym polega główna zasługa tegorocznych laureatów Nagrody Nobla.

Kolejne lata z pewnością przyniosą wysyp nowych możliwości terapeutycznych w oparciu o mRNA. Spodziewane są one w onkologii, immunologii, diabetologii, pulmonologii i alergologii.

O tegorocznych noblistach:

Katalin Karikó urodziła się w 1955 r. na Węgrzech, ale po studiach i obronie pracy doktorskiej na Szegedi Tudományegyetem wyjechała do Stanów Zjednoczonych. Swoją przyszłą badawczą działalność związała z Temple University w Filadelfii i University of Health Science w Bethesda. Od dekady jest wiceprezesem spółki pracującej od lat nad szczepionkami mRNA – BioNTech RNA Pharmaceuticals, ale nadal pracuje naukowo – od 2021 r. jako profesorka na macierzystym uniwersytecie na Węgrzech oraz adiunktka w Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania.

***

Drew Weissman urodził się w 1959 r. w Lexington w USA. W 1997 r. założył grupę badawczą w Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania. Jest profesorem Roberts Family w dziedzinie badań nad szczepionkami i dyrektorem Penn Institute for RNA Innovations.

***

Nagroda w tej kategorii została ogłoszona 2 października 2023 roku w The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. Komitet Noblowski w swoim uzasadnieniu stwierdził, że praca tegorocznych noblistów z medycyny pozwoliła uratować życie milionom osób.